Die Klägerinnen nehmen die Beklagte wegen behaupteter Gefährdung des deutschen Teils des EP 2 794 928 B1 in Anspruch.

Die Klägerin zu 1) ist ein amerikanisches Unternehmen, das sich im Bereich der Entwicklung und Herstellung von biotechnologischen Produkten, die weltweit vertrieben werden, betätigt.

Die Klägerin zu 2) ist erst mit Schriftsatz vom 22.11.2022 dem Rechtsstreit als Klägerin beigetreten und hat sich dabei auf den bisherigen Vortrag der Klägerin zu 2) bezogen.

Die Klägerin zu 2) ist Inhaberin des am 21.12.2012 unter Inanspruchnahme einer Priorität vom 22.12.2011 der US 201161579265 P angemeldeten Europäischen Patents 2 794 928 B1. Der Erteilungshinweis wurde am 20.02.2019 veröffentlicht. Das Patent ist für die Bundesrepublik Deutschland validiert und steht in Kraft (im Folgenden: Klagepatent; Anlage K 1, K 2). Das Klagepatent ist im Bereich der molekularen Biotechnologie angesiedelt und soll der Identifikation – dem Sichtbarmachen – einzelner Moleküle in vornehmlich biologischen Proben dienen.

Die Klägerinnen haben zur Darlegung der Aktivlegitimation unter anderem den als Anlage K 26 vorgelegten Vertrag mit einer Wirkung ab dem 14.02.2023 vorgelegt.

Gegen das Klagepatent hat die deutsche Tochtergesellschaft der Beklagten, die N. St. T. G. GmbH ein Nichtigkeitsverfahren vor dem Bundespatentgericht eingeleitet, Az. 3 Ni 20/22. Im dortigen Verfahren hat der erkennende Senat am 07.02.2023 einen Hinweisbeschluss erlassen, in dem er allein den Hilfsantrag 1 für nach seiner derzeitigen Auffassung nach rechtsbeständig hält (Anlage K 11). Die Klägerinnen haben ihre Anträge diesem vorläufigen Ergebnis des Bundpatentgerichts angepasst.

Dieser von den Klägerinnen zuletzt geltend gemachte, eingeschränkte Verfahrensanspruch 1 lautet in der englischen Fassung wie folgt:

„A method used in fluorescence in situ hybridization for detecting a plurality of analytes in a sample, comprising:

a. contacting the sample with a composition comprising a plurality of detection reagents, wherein each subpopulation of the detection reagents targets at least one different analyte, wherein the analyte is fixed on a solid substrate or support and wherein the solid substrate or support is a chip, a microarray, or a microscopic slide, and wherein each detection reagent comprises: at least one probe reagent targeting an analyte and at least one nucleic acid label comprising a plurality of predetermined subsequences, wherein said at least one probe reagent and said at least one nucleic acid label are conjugated together; and wherein at least a portion of said plurality of pre-determined subsequences form an identifier of said ai least one probe reagent;

b. removing any unbound detection reagents;

c. detecting in a temporally-sequential manner said plurality of pre-determined subsequences of said detection reagent, wherein said detection of the subsequences comprises:

(i) hybridizing a set of decoder probes with a subsequence of the detection reagents, wherein each subpopulation of said decoder probes comprises an optical detectable label, each optical detectable label generating an optical signal signature corresponding to each subsequence;

(ii) detecting said optical signal signature produced upon the hybridization of said set of decoder probes and obtaining an image;

(iii) removing said optical signal signature produced by the hybridization of said set of decoder probes;

(iv) repeating steps i) through iii) for other subsequences of said detection reagents, thereby producing a temporal order of optical signal signatures corresponding to the plurality of pre-determined subsequences, wherein the temporal order of the optical signal signatures corresponding to said plurality of pre-determined subsequences of said detection reagent identifies a subpopulation of the detection reagents and is unique for each subpopulation of the detection reagents; and

d. comparing said temporal order of the optical signal signatures with different identifiers of said at least one probe reagent, wherein an agreement between the temporal order of the optical signal signatures and a particular identifier of said at least one probe reagent identifies the analyte in the sample; wherein said sample is a biological sample comprising one or more cells and/or one or more tissues; and

wherein seid analytes are nucleic acids, wherein said nucleic acids are selected from the group consisting of cellular RNA, messenger RNA, microRNA, ribosomal RNA, and any combinations thereof.“

In deutscher Übersetzung lautet der Anspruch:

„Verfahren, das in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet wird, zum Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe, umfassend:

a. Kontaktieren der Probe mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl von Nachweisreagenzien umfasst, wobei jede Teilpopulation der Nachweis-reagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt, wobei der Analyt auf einem festen Substrat oder Träger fixiert ist, und wobei das feste Substrat oder der feste Träger ein Chip, ein Mikroarray oder ein Objektträger für die Mikroskopie ist, und wobei jedes Nachweisreagenz umfasst: mindestens ein Sondenreagenz, das auf einen Analyten zielt, und mindestens eine Nucleinsäuremarkierung, die eine Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen umfasst, wobei das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung miteinander konjugiert sind; und wobei mindestens ein Anteil der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen einen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes bildet;

b. Entfernen jeglicher ungebundenen Nachweisreagenzien;

c. Nachweisen der Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes in einer zeitlich aufeinander folgenden Weise, wobei der Nachweis der Teilsequenz umfasst:

i) Hybridisieren eines Satzes von Decodersonden mit einer Teilsequenz der Nachweisreagenzien, wobei jede Teilpopulation der Decodersonden eine optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede optisch nachweisbare Markierung eine optische Signalsignatur generiert, die jeder Teilsequenz entspricht;

ii) Nachweisen der optischen Signalsignatur, die bei der Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde, und Erhalten eines Bildes;

iii) Entfernen der optischen Signalsignatur, die durch die Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde;

iv) Wiederholen der Schritte (i) bis (iii) für andere Teilsequenzen der Nachweisreagenzien, wodurch eine zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen produziert wird, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen entsprechen, wobei die zeitliche Reihenfolge der optischen Signalsignaturen, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes entsprechen, eine Teilpopulation der Nachweisreagenzien identifiziert und für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig ist; und

d. Vergleichen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatcren des mindestens einen Sondenreagenzes, wobei eine Übereinstimmung zwischen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen und einem speziellen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes den Analyten in der Probe identifiziert, wobei

die Probe eine biologische Probe ist umfassend eine oder mehrere Zellen und/oder ein oder mehrere Gewebe, und wobei die Analyten Nucleinsäuren sind, wobei die Nucleinsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon.“

Die Beklagte ist die deutsche Tochtergesellschaft eines amerikanischen Mutterkonzerns. Die Muttergesellschaft besteht aus einer Gruppe von Unternehmen, die unter der Bezeichnung „N.St.“ firmieren und in Wettbewerb zur Klägerin zu 1) stehen. Der amerikanische Muttergesellschaft wird von den Klägerinnen unter dem Az. 7 O 2693/22 ebenfalls aus dem hiesigen Klagepatent wegen derselben angegriffenen Ausführungsformen in Anspruch genommen.

Die Beklagte bietet zusammen der amerikanischen Muttergesellschaft in Deutschland das Produkt „CosMx Spatial Molecular Imager“, abgekürzt „CosMX SMI“ (nachfolgend: „Verletzungsgegenstand 1“) sowie für die Analyse der Proben vorgesehene Nachweisreagenzien (nachfolgend: „Verletzungsgegenstand 2“) und Decodersonden (nachfolgend: „Verletzungsgegcnstand 3“), die aufeinander abgestimmt sind, an. Zusammen werden sie nachfolgend als angegriffene Ausführungsform bezeichnet.

Es handelt sich bei dem Verletzungsgegenstand 1 um ein Gerät, mit dem Proben, insbesondere biologische Proben, wie zum Beispiel fixierte Zellen und Gewebeschnitte, automatisiert auf das Vorhandensein bestimmter Analyten, nämlich RNA und Proteine, untersucht werden können.

Die Klägerinnen tragen vor, sie beide seien aktivlegitimiert. Die Klägerin zu 1) sei aufgrund des zuletzt geschlossenen Lizenzvertrages mit der Klägerin zu 2) aktivlegitimiert. Die Klägerin zu 2) sei als Patentinhaberin aktivlegitimiert und darüber hinaus auch berechtigt, als Klägerin neben der Klägerin zu 1) aufzutreten, weil sie als Lizenzgeberin ein eigenes Interesse an der Rechtsverfolgung der Patentverletzung durch die Beklagte habe. Die Einwände der Beklagten hinsichtlich einer fehlenden Aktivlegitimation wegen entgegenstehender US-amerikanischer Gesetze aufgrund einer von der Klägerin zu 2) mit der US-Regierung eingegangen Forschungskooperation verfingen nicht. Der Vortrag sei insoweit rechtlich und tatsächlich unrichtig.

Zudem sei die Klägerin zu 2) auch partei- und prozessfähig. Bei ihr handele es sich um den rechtlichen Namen der H. University; sie vertritt als juristische Person („legal entity“) in der Rechtsform einer „corporation“ die H. University.

Die Klägerinnen tragen weiter vor, das mittels der Verletzungsgegenstände angewendete Verfahren verwirkliche sämtliche Merkmale von Patentanspruch 1 unmittelbar und wortsinngemäß. Insbesondere wären die Merkmale 2.1 und 4.1.1 sowie die Merkmale 5 und 5.1 erfüllt. Dies ergebe sich aus dem von der Beklagten auch im Internet zur Verfügung gestellten Manuskript für die angegriffenen Ausführungsformen mit dem Titel „High-plex Multiomic Analysis in FFPE at Subcellular Level by Spatial Molecular Imaging“ (Anlage K 5).

Die Verletzungsgegenstände seien objektiv zur unmittelbaren Patentbenutzung geeignet, da mit ihnen das klagepatentgemäße Verfahren verwirklicht werden könne. Sie stellten dabei jeweils ein wesentliches Element der Erfindung dar, die zur Umsetzung des erfindungsgemäßen Gedankens notwendig seien. So werde ein Nachweisreagenz mit einer in Einzelsequenzen eingeteilten Markierung durch Verletzungsgegenstand 2 verwirklicht. Die Sonden, die auf die Einzelsequenzen abgestimmt seien und eine gezielt abäncerbare optische Markierung enthielten, würden durch den Verletzungsgegenstand 3 verwirklicht werden. Die auf dem zyklischen Einsatz der Sonden und dem zyklischen Auslesen optischer Signale basierenden Visualisierungszyklen würden vom Verletzungsgegenstand 1 verwirklicht. Mit dem Verletzungsgegenstand 1 würden automatisiert sämtliche Nachweisschritte des Verfahrens gemäß Patentanspruch 1 ausgeführt. Es fänden darin sowohl ein Teil der molekularbiologischen Vorgänge, nämlich die Hybridisierung der Nukleinsäuremarkierungen der Nachweisreagenzien mit den Decoderproben statt, als auch das Auslesen der optischen Signalsignaturen mittels Lasern, LEDs und Kamera (vgl. S. 25 f.), also die Schritte i) bis iv) des (geänderten) Klagepatentanspruchs 1. Diese Schritte seien wesentlich, um den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens herbeizuführen, nämlich den Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe. Bei dem Verletzungsgegenstand 2 handele es sich um Ausführungsformen eines Erzeugnisses (Nachweisreagenzien), das gemäß dem Klagepatentanspruch 1, Merkmal 2 zur Ausführung des anspruchsgemäßen Verfahrens verwendet und in der Merkmalsgruppe 2.4 näher charakterisiert werde. Bei dem Verletzungsgegenstand 3 handelt es sich um Ausführungsformen eines Erzeugnisses (Decodersonden), das gemäß Klagepatentanspruch 1, Merkmale 4.1.1 bis 4.1.4 zur Ausführung des anspruchsgemäßen Verfahrens verwendet und insbesondere in Merkmal 4.1.1.1 näher charakterisiert werde. Zudem seien die Verletzungsgegenstände von der Beklagten zur Verwendung in dem klagepatentgemäßen Verfahren bestimmt. Diese Verwendung sei für die Beklagte offensichtlich.

Aufgrund des Hinweises des Bundespatentgerichts sei vom Rechtsbestands des Klagepatents in der zuletzt geltend gemachten Fassung auszugehen. Die Beklagte vermöge es nicht, eine offensichtlich fehlerhafte Einschätzung des Bundespatentgerichts darzustellen.

Die weiteren Einwände der Beklagten verfingen ebenfalls nicht, insbesondere liege eine Verletzungshandlung in Deutschland vor, weil der Erfolg des anspruchsgemäßen Verfahrens – die Identifikation eines Analyten in der Probe – sich allein auf Grundlage der im Inland durchgeführten Verfahrensschritte und der im Inland erzeugten Rohdaten, insbesondere auf Grund der im Inland produzierten zeitlichen Reihenfolge optischer Signalsignaturen bewusst und zielgerichtet einstelle. Der Verfahrenserfolg trete ebenfalls im Inland ein, denn Probe und identifizierter Analyt befinden sich im Inland.

Eine Unverhältnismäßigkeit des Unterlassungsanspruchs sei nicht gegeben, da der Vortrag der Beklagten zu den ihr sowie Dritten angeblich entstehenden Nachteilen viel zu vage sei.

Eine Wiederaufnahme des Verfahrens sei auch aufgrund des nach Schluss der mündlichen Verhandlung von der Beklagten eingereichten weiteren Vortrags nicht angezeigt. Der Vortrag sei nicht substantiiert und überzeuge in der Sache nicht.

Die Klägerinnen beantragen zuletzt:

A. Die Beklagte wird verurteilt,

I. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000,00 – ersatzweise Ordnungshaft – oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den gesetzlichen Vertretern der Beklagten zu vollziehen ist, gegenüber den Klägerinnen jeweils

zu unterlassen,

Vorrichtungen, welche dazu geeignet sind, ein Verfahren durchzuführen, das in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet wird, zum Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe, umfassend:

a. Kontaktieren der Probe mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl on Nachweisreagenzien umfasst, wobei jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt, wobei der Analyt auf einem festen Substrat oder Träger fixiert ist, und wobei das feste Substrat oder der feste Träger ein Chip, ein Mikroarray oder ein Objektträger für die Mikroskopie ist, und wobei jedes Nachweisreagenz umfasst:

mindestens ein Sondenreagenz, das auf einen Analyten zielt, und mindestens eine Nucleinsäuremarkierung, die eine Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen umfasst, wobei das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung miteinander konjugiert sind; und wobei mindestens ein Anteil der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen einen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes bildet;

b. Entfernen jeglicher ungebundenen Nachweisreagenzien;

c. Nachweisen der Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes in einer zeitlich aufeinander folgenden Weise, wobei der Nachweis der Teilsequenz umfasst:

i) Hybridisieren eines Satzes von Decodersonden mit einer Teilsequenz der Nachweisreagenzien, wobei jede Teilpopulation der Decodersonden eine optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede optisch nachweisbare Markierung eine optische Signalsignatur generiert, die jeder Teilsequenz entspricht;

ii) Nachweisen der optischen Signalsignatur, die bei der Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde, und Erhalten eines Bildes;

iii) Entfernen der optischen Signalsignatur, die durch die Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde;

iv) Wiederholen der Schritte (i) bis (iii) für andere Teilsequenzen der Nachweisreagenzien, wodurch eine zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen produziert wird, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen entsprechen, wobei die zeitliche Reihenfolge der optischen Signalsignaturen, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes entsprechen, eine Teilpopulation der Nachweisreagenzien identifiziert und für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig ist; und

d. Vergleichen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatoren des mindestens einen Sondenreagenzes, wobei eine Übereinstimmung zwischen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen und einem speziellen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes den Analyten in der Probe identifiziert,

wobei die Probe eine biologische Probe ist umfassend eine oder mehrere Zellen und/oder ein oder mehrere Gewebe, und wobei

die Analyten Nucleinsäuren sind, wobei die Nucleinsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon, in der Bundesrepublik Deutschland zur Benutzung in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten oder zu liefern;

(mittelbare Verletzung des eingeschränkten Anspruchs 1 des EP 2 794 928)

insbesondere wenn bei dem Verfahren

1. (i) jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf einen Satz von Analyten zielt; und/oder

(ii) die Nachweisreagenzien in einer löslichen Phase vorhanden sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 2 des EP 2 794 928)

2. ferner das Verarbeiten der Probe vor dem Kontaktieren mit der Vielzahl der Nachweisreagenzien umfasst ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 3 des EP 2 794 928)

3. (i) jede Teilpopulation der Decodersonden eine unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung eine unterschiedliche optische Signalsignatur produziert; und/oder

(ii) jede Teilpopulation der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu der Teilsequenz der Nachweisreagenzien ist; und/oder

(iii) mindestens zwei oder mehr Teilpopulationen der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu derselben Teilsequenz der Nachweisreagenzien sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 5 des EP 2 794 928)

4. das Entfernen der optischen Signalsignatur durch Waschen, Erwärmen, Photobleichen, Verdrängung, Spaltung, enzymatischen Abbau, Quenchen, chemischen Abbau, Bleichen, Oxidation oder jedwede Kombinationen davon durchgeführt wird; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 6 des EP 2 794 928)

5. (i) die optisch nachweisbare Markierung eine optische Markierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzmolekül, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon umfasst oder ist; und/oder

(ii) die optisch nachweisbare Markierung ein kolorimetrisches Reagenz umfasst oder ist; und/oder (iii) die optisch nachweisbare Markierung eine Raman-Markierung umfasst oder ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 7 des EP 2 794 928)

6. die optischen Signalsignaturen Signaturen mit Fluoreszenzfarbe, sichtbarem Licht, Nichtfarbe, Raman-Markierung oder jedweden Kombinationen davon umfassen, oder wobei die optischen Signalsignaturen Signaturen mit einem oder mehreren Fluoreszenzfarben, einem oder mehreren sichtbaren Lichten, einer oder mehreren Nichtfarben, einer oder mehreren Raman-Markierungen oder jedweden Kombinationen davon umfassen; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 8 des EP 2 794 928)

7. das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung über mindestens einen Linker miteinander konjugiert sind, wobei vorzugsweise:

(i) der Linker eine Bindung ist; und/oder

(ii) der Linker ein Linkermolekül ist, wobei vorzugsweise das Linkermolekül ein Polymer, Zucker, eine Nucleinsäure, ein Peptid, Protein, Kohlenwasserstoff, Lipid, Polyethylenglykol, Vernetzer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(iii) der Linker mehrwertig ist, wobei vorzugsweise, wenn der mehrwertige Linker ein avidinartiges Molekül ist, sowohl das Sondenreagenz als auch die Nucleinsäuremarkierung biotinyliert sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 11 des EP 2 794 928)

8. (i) das mindestens eine Sondenreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Nucleinsäure, einem Antikörper oder einem Anteil davon, einem antikörperartigen Molekül, einem Enzym, einer Zelle, einem Antigen, einem Kleinmolekül, einem Protein, einem Peptid, einem Peptidomimetikum, einem Zucker, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Glykan, einem Glykoprotein, einem Aptamer und jedweden Kombinationen davon; und/oder

(ii) das mindestens eine Sondenreagenz modifiziert ist; und/oder

(iii) das mindestens eine Sondenreagenz biotinyliert ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 13 des EP 2 794 928)

9. (i) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung einzelsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel, linear, zirkulär, verzweigt, ein Concatemer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(ii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung modifiziert ist; und/oder

(iii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung für minimale Kreuzhybridisierung von Basen miteinander konzipiert ist; und/oder

(iv) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung an mindestens ein nachweisbares Molekül konjugiert ist, wobei vorzugsweise mindestens ein nachweisbares Molekül ein optisches Molekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 14 des EP 2 794 928)

10. die Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen miteinander über mindestens einen Sequenzlinker konjugiert ist, wobei vorzugsweise

(a) der Sequenzlinker eine Bindung ist, und/oder

(b) der Sequenzlinker ein nucleotidischer Linker ist, wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker einsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel oder jedwede Kombinationen davon ist, und/oder wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker mindestens ein Nucleotid lang ist; und/oder (

mittelbare Verletzung von Anspruch 15 des EP 2 794 928)

11. (i) das Nachweisreagenz ein Sondenreagenz und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst; oder

(ii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Nucleinsäuremarkierung umfasst; oder

(iii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst;

(mittelbare Verletzung von Anspruch 16 des EP 2 794 928)

Ia. hilfsweise zu I.:

es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000,00 – ersatzweise Ordnungshaft – oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den gesetzlichen Vertretern der Beklagten zu vollziehen ist, gegenüber den Klägerinnen jeweils

zu unterlassen,

Vorrichtungen, welche dazu geeignet sind, ein Verfahren durchzuführen, das in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet wird, zum Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe, umfassend:

a. Kontaktieren der Probe mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl von Nachweisreagenzien umfasst, wobei jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt, wobei der Analyt auf einem festen Substrat oder Träger fixiert ist, und wobei das feste Substrat oder der feste Träger ein Chip, ein Mikroarray oder ein Objektträger für die Mikroskopie ist, und wobei jedes Nachweisreagenz umfasst: mindestens ein Sondenreagenz, das auf einen Analyten zielt, und mindestens eine Nucleinsäuremarkierung, die eine Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen umfasst, wobei das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung miteinander konjugiert sind; und wobei mindestens ein Anteil der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen einen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes bildet;

b. Entfernen jeglicher ungebundenen Nachweisreagenzien;

c. Nachweisen der Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes in einer zeitlich aufeinander folgenden Weise, wobei der Nachweis der Teilsequenz umfasst:

i) Hybridisieren eines Satzes von Decodersonden mit einer Teilsequenz der Nachweisreagenzien, wobei jede Teilpopulation der Decodersonden eine optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede optisch nachweisbare Markierung eine optische Signalsignatur generiert, die jeder Teilsequenz entspricht;

ii) Nachweisen der optischen Signalsignatur, die bei der Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde, und Erhalten eines Bildes;

iii) Entfernen der optischen Signalsignatur, die durch die Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde;

iv) Wiederholen der Schritte (i) bis (iii) für andere Teilsequenzen der Nachweisreagenzien, wodurch eine zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen produziert wird, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen entsprechen, wobei die zeitliche Reihenfolge der optischen Signalsignaturen, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes entsprechen, eine Teilpopulation der Nachweisreagenzien identifiziert und für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig ist; und

d. Vergleichen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatoren des mindestens einen Sondenreagenzes, wobei eine Übereinstimmung zwischen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen und einem speziellen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes den Analyten in der Probe identifiziert, wobei die Probe eine biologische Probe ist umfassend eine oder mehrere Zellen und/oder ein oder mehrere Gewebe, und wobei die Analyten Nucleinsäuren sind, wobei die Nucleinsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon,

in der Bundesrepublik Deutschland zur Benutzung in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder zu liefern,

ohne

(1) auf jedem Angebot, auf der ersten Seite der Bedienungsanleitung, in den Lieferpapieren sowie auf der Verpackung mindestens in Schriftgröße 12 ausdrücklich, unübersehbar und blickfangmäßig herausgestellt darauf hinzuweisen, dass die Vorrichtungen nicht ohne Zustimmung der Klägerin zu 2) als Inhaberin des deutschen Teils des EP 2 794 928 B1 zum Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon in einem Verfahren gemäß Ziffer A.Ia. verwendet werden dürfen und ohne Zustimmung der Klägerin zu 2) ein Verwenden zum Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon zu unterlassen ist,

(2) den Abnehmern unter Auferlegung einer an die Klägerin zu 2) zu zahlenden angemessenen, von der Klägerin zu 2) zu bestimmenden, notfalls vom Landgericht München I zu überprüfenden Vertragsstrafe für jeden Fall der Zuwiderhandlung die schriftliche Verpflichtung aufzuerlegen, die Vorrichtungen nicht ohne eine vorherige Zustimmung der Klägerin zu 2) für den Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon zu verwenden;

(mittelbare Verletzung des eingeschränkten Anspruchs 1 des EP 2 794 928)

insbesondere wenn bei dem Verfahren

1. (i) jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf einen Satz von Analyten zielt;

und/oder

(ii) die Nachweisreagenzien in einer löslichen Phase vorhanden sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 2 des EP 2 794 928)

2. ferner das Verarbeiten der Probe vor dem Kontaktieren mit der Vielzahl der Nachweisreagenzien umfasst ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 3 des EP 2 794 928)

3. (i) jede Teilpopulation der Decodersonden eine unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung eine unterschiedliche optische Signalsignatur produziert; und/oder

(ii) jede Teilpopulation der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu der Teilsequenz der Nachweisreagenzien ist; und/oder

(iii) mindestens zwei oder mehr Teilpopulationen der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu derselben Teilsequenz der Nachweisreagenzien sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 5 des EP 2 794 928)

4. das Entfernen der optischen Signalsignatur durch Waschen, Erwärmen, Photobleichen, Verdrängung, Spaltung, enzymatischen Abbau, Quenchen, chemischen Abbau, Bleichen, Oxidation oder jedwede Kombinationen davon durchgeführt wird; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 6 des EP 2 794 928)

5. (i) die optisch nachweisbare Markierung eine optische Markierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzmolekül, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon umfasst oder ist; und/oder

(ii) die optisch nachweisbare Markierung ein kolorimetrisches Reagenz umfasst oder ist; und/oder

(iii) die optisch nachweisbare Markierung eine RamanMarkierung umfasst oder ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 7 des EP 2 794 928)

6. die optischen Signalsignaturen Signaturen mit Fluoreszenzfarbe, sichtbarem Licht, Nichtfarbe, Raman-Markierung oder jedweden Kombinationen davon umfassen, oder wobei die optischen Signalsignaturen Signaturen mit einem oder mehreren Fluoreszenzfarben, einem oder mehreren sichtbaren Lichten, einer oder mehreren Nichtfarben, einer oder mehreren Raman-Markierungen oder jedweden Kombinationen davon umfassen; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 8 des EP 2 794 928)

7. das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung über mindestens einen Linker miteinander konjugiert sind, wobei vorzugsweise:

(i) der Linker eine Bindung ist; und/oder

(ii) der Linker ein Linkermolekül ist, wobei vorzugsweise das Linkermolekül ein Polymer, Zucker, eine Nucleinsäure, ein Peptid, Protein, Kohlenwasserstoff, Lipid, Polyethylenglykol, Vernetzer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(iii) der Linker mehrwertig ist, wobei vorzugsweise, wenn der mehrwertige Linker ein avidinartiges Molekül ist, sowohl das Sondenreagenz als auch die Nucleinsäuremarkierung biotinyliert sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 11 des EP 2 794 928)

8. (i) das mindestens eine Sondenreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Nucleinsäure, einem Antikörper oder einem Anteil davon, einem antikörperartigen Molekül, einem Enzym, einer Zelle, einem Antigen, einem Kleinmolekül, einem Protein, einem Peptid, einem Peptidomimetikum, einem Zucker, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Glykan, einem Glykoprotein, einem Aptamer und jedweden Kombinationen davon; und/oder

(ii) das mindestens eine Sondenreagenz modifiziert ist; und/oder

(iii) das mindestens eine Sondenreagenz biotinyliert ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 13 des EP 2 794 928)

9. (i) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung einzelsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel, linear, zirkulär, verzweigt, ein Concatemer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(ii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung modifiziert ist; und/oder

(iii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung für minimale Kreuzhybridisierung von Basen miteinander konzipiert ist; und/oder

(iv) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung an mindestens ein nachweisbares Molekül konjugiert ist, wobei vorzugsweise mindestens ein nachweisbares Molekül ein optisches Molekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 14 des EP 2 794 928)

10. die Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen miteinander über mindestens einen Sequenzlinker konjugiert ist, wobei vorzugsweise (a) der Sequenzlinker eine Bindung ist, und/oder (b) der Sequenzlinker ein nucleotidischer Linker ist, wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker einsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel oder jedwede Kombinationen davon ist, und/oder wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker mindestens ein Nucleotid lang ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 15 des EP 2 794 928)

11. (i) das Nachweisreagenz ein Sondenreagenz und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst; oder

(ii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Nucleinsäuremarkierung umfasst; oder

(iii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst;

(mittelbare Verletzung von Anspruch 16 des EP 2 794 928)

II. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000,00 – ersatzweise Ordnungshaft – oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den gesetzlichen Vertretern der Beklagten zu vollziehen ist, gegenüber den Klägerinnen jeweils

zu unterlassen,

Nachweisreagenzien für den Nachweis von RNA, welche dazu geeignet sind, ein Verfahren durchzuführen, das in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet wird, zum Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe, umfassend:

a. Kontaktieren der Probe mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl von Nachweisreagenzien umfasst, wobei jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt, wobei der Analyt auf einem festen Substrat oder Träger fixiert ist, und wobei das feste Substrat oder der feste Träger ein Chip, ein Mikroarray oder ein Objektträger für die Mikroskopie ist, und wobei jedes Nachweisreagenz umfasst: mindestens ein Sondenreagenz, das auf einen Analyten zielt, und mindestens eine Nucleinsäuremarkierung, die eine Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen umfasst, wobei das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung miteinander konjugiert sind; und wobei mindestens ein Anteil der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen einen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes bildet;

b. Entfernen jeglicher ungebundenen Nachweisreagenzien;

c. Nachweisen der Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes in einer zeitlich aufeinander folgenden Weise, wobei der Nachweis der Teilsequenz umfasst:

i) Hybridisieren eines Satzes von Decodersonden mit einer Teilsequenz der Nachweisreagenzien, wobei jede Teilpopulation der Decodersonden eine optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede optisch nachweisbare Markierung eine optische Signalsignatur generiert, die jeder Teilsequenz entspricht;

ii) Nachweisen der optischen Signalsignatur, die bei der Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde, und Erhalten eines Bildes;

iii) Entfernen der optischen Signalsignatur, die durch die Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde;

iv) Wiederholen der Schritte (i) bis (iii) für andere Teilsequenzen der Nachweisreagenzien, wodurch eine zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen produziert wird, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen entsprechen, wobei die zeitliche Reihenfolge der optischen Signalsignaturen, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes entsprechen, eine Teilpopulation der Nachweisreagenzien identifiziert und für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig ist; und

d. Vergleichen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatoren des mindestens einen Sondenreagenzes, wobei eine Übereinstimmung zwischen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen und einem speziellen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes den Analyten in der Probe identifiziert,

wobei die Probe eine biologische Probe ist umfassend eine oder mehrere Zellen und/oder ein oder mehrere Gewebe, und wobei

die Analyten Nucleinsäuren sind, wobei die Nucleinsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon,

in der Bundesrepublik Deutschland zur Benutzung in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder zu liefern;

(mittelbare Verletzung des eingeschränkten Anspruchs 1 des EP 2 794 928)

insbesondere wenn bei dem Verfahren

1. (i) jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf einen Satz von Analyten zielt; und/oder

(ii) die Nachweisreagenzien in einer löslichen Phase vorhanden sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 2 des EP 2 794 928)

2. ferner das Verarbeiten der Probe vor dem Kontaktieren mit der Vielzahl der Nachweisreagenzien umfasst ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 3 des EP 2 794 928)

3. (i) jede Teilpopulation der Decodersonden eine unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung eine unterschiedliche optische Signalsignatur produziert; und/oder

(ii) jede Teilpopulation der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu der Teilsequenz der Nachweisreagenzien ist; und/oder

(iii) mindestens zwei oder mehr Teilpopulationen der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu derselben Teilsequenz der Nachweisreagenzien sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 5 des EP 2 794 928)

4. das Entfernen der optischen Signalsignatur durch Waschen, Erwärmen, Photobleichen, Verdrängung, Spaltung, enzymatischen Abbau, Quenchen, chemischen Abbau, Bleichen, Oxidation oder jedwede Kombinationen davon durchgeführt wird; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 6 des EP 2 794 928)

5. (i) die optisch nachweisbare Markierung eine optische Markierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzmolekül, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon umfasst oder ist; und/oder

(ii) die optisch nachweisbare Markierung ein kolorimetrisches Reagenz umfasst oder ist; und/oder

(iii) die optisch nachweisbare Markierung eine RamanMarkierung umfasst oder ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 7 des EP 2 794 928)

6. die optischen Signalsignaturen Signaturen mit Fluoreszenzfarbe, sichtbarem Licht, Nichtfarbe, Raman-Markierung oder jedweden Kombinationen davon umfassen, oder wobei die optischen Signalsignaturen Signaturen mit einem oder mehreren Fluoreszenzfarben, einem oder mehreren sichtbaren Lichten, einer oder mehreren Nichtfarben, einer oder mehreren Raman-Markierungen oder jedweden Kombinationen davon umfassen; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 8 des EP 2 794 928)

7. das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung über mindestens einen Linker miteinander konjugiert sind, wobei vorzugsweise:

(i) der Linker eine Bindung ist; und/oder

(ii) der Linker ein Linkermolekül ist, wobei vorzugsweise das Linkermolekül ein Polymer, Zucker, eine Nucleinsäure, ein Peptid, Protein, Kohlenwasserstoff, Lipid, Polyethylenglykol, Vernetzer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(iii) der Linker mehrwertig ist, wobei vorzugsweise, wenn der mehrwertige Linker ein avidinartiges Molekül ist, sowohl das Sondenreagenz als auch die Nucleinsäuremarkierung biotinyliert sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 11 des EP 2 794 928)

8. (i) das mindestens eine Sondenreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Nucleinsäure, einem Antikörper oder einem Anteil davon, einem antikörperartigen Molekül, einem Enzym, einer Zelle, einem Antigen, einem Kleinmolekül, einem Protein, einem Peptid, einem Peptidomimetikum, einem Zucker, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Glykan, einem Glykoprotein, einem Aptamer und jedweden Kombinationen davon; und/oder

(ii) das mindestens eine Sondenreagenz modifiziert ist; und/oder

(iii) das mindestens eine Sondenreagenz biotinyliert ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 13 des EP 2 794 928)

9. (i) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung einzelsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel, linear, zirkulär, verzweigt, ein Concatemer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(ii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung modifiziert ist; und/oder

(iii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung für minimale Kreuzhybridisierung von Basen miteinander konzipiert ist; und/oder (iv) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung an mindestens ein nachweisbares Molekül konjugiert ist, wobei vorzugsweise mindestens ein nachweisbares Molekül ein optisches Molekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 14 des EP 2 794 928)

10. die Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen miteinander über mindestens einen Sequenzlinker konjugiert ist, wobei vorzugsweise (a) der Sequenzlinker eine Bindung ist, und/oder (b) der Sequenzlinker ein nucleotidischer Linker ist, wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker einsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel oder jedwede Kombinationen davon ist, und/oder wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker mindestens ein Nucleotid lang ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 15 des EP 2 794 928)

11. (i) das Nachweisreagenz ein Sondenreagenz und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst; oder

(ii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Nucleinsäuremarkierung umfasst; oder

(iii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst;

(mittelbare Verletzung von Anspruch 16 des EP 2 794 928)

III. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000,00 – ersatzweise Ordnungshaft – oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den gesetzlichen Vertretern der Beklagten zu vollziehen ist, gegenüber den Klägerinnen jeweils

zu unterlassen,

Decodersonden, welche dazu geeignet sind, ein Verfahren durchzuführen, das in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet wird, zum Nachweis einer Vielzahl von Analyten in einer Probe, umfassend:

a. Kontaktieren der Probe mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl von Nachweisreagenzien umfasst, wobei jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt, wobei der Analyt auf einem festen Substrat oder Träger fixiert ist, und wobei das feste Substrat oder der feste Träger ein Chip, ein Mikroarray oder ein Objektträger für die Mikroskopie ist, und wobei jedes Nachweisreagenz umfasst: mindestens ein Sondenreagenz, das auf einen Analyten zielt, und mindestens eine Nucleinsäuremarkierung, die eine Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen umfasst, wobei das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung miteinander konjugiert sind; und wobei mindestens ein Anteil der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen einen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes bildet;

b. Entfernen jeglicher ungebundenen Nachweisreagenzien;

c. Nachweisen der Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes in einer zeitlich aufeinander folgenden Weise, wobei der Nachweis der Teilsequenz umfasst:

i) Hybridisieren eines Satzes von Decodersonden mit einer Teilsequenz der Nachweisreagenzien, wobei jede Teilpopulation der Decodersonden eine optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede optisch nachweisbare Markierung eine optische Signalsignatur generiert, die jeder Teilsequenz entspricht;

ii) Nachweisen der optischen Signalsignatur, die bei der Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde, und Erhalten eines Bildes;

iii) Entfernen der optischen Signalsignatur, die durch die Hybridisierung des Satzes von Decodersonden produziert wurde;

iv) Wiederholen der Schritte (i) bis (iii) für andere Teilsequenzen der Nachweisreagenzien, wodurch eine zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen produziert wird, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen entsprechen, wobei die zeitliche Reihenfolge der optischen Signalsignaturen, die der Vielzahl der vorbestimmten Teilsequenzen des Nachweisreagenzes entsprechen, eine Teilpopulation der Nachweisreagenzien identifiziert und für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig ist; und

d. Vergleichen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatoren des mindestens einen Sondenreagenzes, wobei eine Übereinstimmung zwischen der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen und einem speziellen Identifikator des mindestens einen Sondenreagenzes den Analyten in der Probe identifiziert,

wobei die Probe eine biologische Probe ist umfassend eine oder mehrere Zellen und/oder ein oder mehrere Gewebe, und wobei

die Analyten Nucleinsäuren sind, wobei die Nucleinsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon,

in der Bundesrepublik Deutschland zur Benutzung in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder zu liefern, ohne

(1) auf jedem Angebot, auf der ersten Seite der Bedienungsanleitung, in den Lieferpapieren sowie auf der Verpackung mindestens in Schriftgröße 12 ausdrücklich, unübersehbar und blickfangmäßig herausgestellt darauf hinzuweisen, dass die Decodersonden nicht ohne Zustimmung der Klägerin zu 2) als Inhaberin des deutschen Teils des EP 2 794 928 B1 zum Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon in einem Verfahren gemäß Ziffer A.III. verwendet werden dürfen und ohne Zustimmung der Klägerin zu 2) ein Verwenden zum Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon zu unterlassen ist,

(2) den Abnehmern unter Auferlegung einer an die Klägerin zu 2) zu zahlenden angemessenen, von der Klägerin zu 2) zu bestimmenden, notfalls vom Landgericht München I zu überprüfenden Vertragsstrafe für jeden Fall der Zuwiderhandlung die schriftliche Verpflichtung aufzuerlegen, die Vorrichtungen nicht ohne eine vorherige Zustimmung der Klägerin zu 2) für den Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen davon zu verwenden;

(mittelbare Verletzung des eingeschränkten Anspruchs 1 des EP 2 794 928)

insbesondere wenn bei dem Verfahren

1. (i) jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf einen Satz von Analyten zielt; und/oder

(ii) die Nachweisreagenzien in einer löslichen Phase vorhanden sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 2 des EP 2 794 928)

2. ferner das Verarbeiten der Probe vor dem Kontaktieren mit der Vielzahl der Nachweisreagenzien umfasst ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 3 des EP 2 794 928)

3. (i) jede Teilpopulation der Decodersonden eine unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung umfasst, wobei jede unterschiedliche optisch nachweisbare Markierung eine unterschiedliche optische Signalsignatur produziert; und/oder

(ii) jede Teilpopulation der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu der Teilsequenz der Nachweisreagenzien ist; und/oder

(iii) mindestens zwei oder mehr Teilpopulationen der Decodersonden mindestens teilweise oder vollständig komplementär zu derselben Teilsequenz der Nachweisreagenzien sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 5 des EP 2 794 928)

4. das Entfernen der optischen Signalsignatur durch Waschen, Erwärmen, Photobleichen, Verdrängung, Spaltung, enzymatischen Abbau, Quenchen, chemischen Abbau, Bleichen, Oxidation oder jedwede Kombinationen davon durchgeführt wird; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 6 des EP 2 794 928)

5. (i) die optisch nachweisbare Markierung eine optische Markierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzmolekül, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon umfasst oder ist; und/oder

(ii) die optisch nachweisbare Markierung ein kolorimetrisches Reagenz umfasst oder ist; und/oder

(iii) die optisch nachweisbare Markierung eine RamanMarkierung umfasst oder ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 7 des EP 2 794 928)

6. die optischen Signalsignaturen Signaturen mit Fluoreszenzfarbe, sichtbarem Licht, Nichtfarbe, Raman-Markierung oder jedweden Kombinationen davon umfassen, oder wobei die optischen Signalsignaturen Signaturen mit einem oder mehreren Fluoreszenzfarben, einem oder mehreren sichtbaren Lichten, einer oder mehreren Nichtfarben, einer oder mehreren Raman-Markierungen oder jedweden Kombinationen davon umfassen; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 8 des EP 2 794 928)

7. das mindestens eine Sondenreagenz und die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung über mindestens einen Linker miteinander konjugiert sind, wobei vorzugsweise:

(i) der Linker eine Bindung ist; und/oder

(ii) der Linker ein Linkermolekül ist, wobei vorzugsweise das Linkermolekül ein Polymer, Zucker, eine Nucleinsäure, ein Peptid, Protein, Kohlenwasserstoff, Lipid, Polyethylenglykol, Vernetzer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(iii) der Linker mehrwertig ist, wobei vorzugsweise, wenn der mehrwertige Linker ein avidinartiges Molekül ist, sowohl das Sondenreagenz als auch die Nucleinsäuremarkierung biotinyliert sind; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 11 des EP 2 794 928)

8. (i) das mindestens eine Sondenreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Nucleinsäure, einem Antikörper oder einem Anteil davon, einem antikörperartigen Molekül, einem Enzym, einer Zelle, einem Antigen, einem Kleinmolekül, einem Protein, einem Peptid, einem Peptidomimetikum, einem Zucker, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Glykan, einem Glykoprotein, einem Aptamer und jedweden Kombinationen davon; und/oder

(ii) das mindestens eine Sondenreagenz modifiziert ist; und/oder

(iii) das mindestens eine Sondenreagenz biotinyliert ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 13 des EP 2 794 928)

9. (i) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung einzelsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel, linear, zirkulär, verzweigt, ein Concatemer oder jedwede Kombinationen davon ist; und/oder

(ii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung modifiziert ist; und/oder

(iii) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung für minimale Kreuzhybridisierung von Basen miteinander konzipiert ist; und/oder

(iv) die mindestens eine Nucleinsäuremarkierung an mindestens ein nachweisbares Molekül konjugiert ist, wobei vorzugsweise mindestens ein nachweisbares Molekül ein optisches Molekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kleinmolekülfarbstoff, einem Fluoreszenzprotein, einem Quantenpunkt, einer Raman-Markierung, einem Chromophor und jedweden Kombinationen davon ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 14 des EP 2 794 928)

10. die Vielzahl von vorbestimmten Teilsequenzen miteinander über mindestens einen Sequenzlinker konjugiert ist, wobei vorzugsweise (a) der Sequenzlinker eine Bindung ist, und/oder (b) der Sequenzlinker ein nucleotidischer Linker ist, wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker einsträngig, doppelsträngig, teilweise doppelsträngig, eine Haarnadel oder jedwede Kombinationen davon ist, und/oder wobei vorzugsweise der nucleotidische Linker mindestens ein Nucleotid lang ist; und/oder

(mittelbare Verletzung von Anspruch 15 des EP 2 794 928)

11. (i) das Nachweisreagenz ein Sondenreagenz und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst; oder

(ii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Nucleinsäuremarkierung umfasst; oder (iii) das Nachweisreagenz eine Vielzahl von Sondenreagenzien und eine Vielzahl von Nucleinsäuremarkierungen umfasst;

(mittelbare Verletzung von Anspruch 16 des EP 2 794 928)

IV. nur die Klägerin zu 1):

der Klägerin zu 1) schriftlich oder in elektronischer Form darüber Auskunft zu erteilen und in einer geordneten Aufstellung unter Vorlage von Belegen, wie Rechnungen oder Lieferscheinen oder Quittungen, schriftlich oder in elektronischer Form darüber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die zu A.I. – hilfsweise A.Ia. – bis A.III. bezeichneten Handlungen seit dem 14. Februar 2023 begangen hat, und zwar unter Angabe

1. der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, – zeiten und – preisen, einschließlich der Rechnungsnummern, und den jeweiligen Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Abnehmer, einschließlich der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,

2. der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, – zeiten und – preisen und den jeweiligen Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Angebotsempfänger,

3. der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbeträgern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet, im Falle von Internet-Werbung der Domain den Zugriffszahlen und der Schaltungszeiträume, und bei direkter Werbung, wie Rundbriefen, den Namen und Anschriften der Empfänger, wobei

- es der Beklagten gegebenenfalls vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der Angebotsempfänger und der nichtgewerblichen Abnehmer statt der Klägerin zu 1) einem von dieser zu bezeichnenden und ihr gegenüber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ansässigen, vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagte die durch die Einschaltung des Wirtschaftsprüfers entstehenden Kosten trägt und ihn zugleich ermächtigt, der Klägerin zu 1) auf Anfrage mitzuteilen, ob bestimmte Angebotsempfänger oder nicht-gewerbliche Abnehmer in der erteilten Rechnungslegung enthalten sind

- bezüglich der zu A.Ia. und A.III. bezeichneten Handlungen diejenigen Lieferungen und Abnehmer besonders kenntlich zu machen sind, die die Vorrichtungen und/oder Decodersonden zum Nachweis von zellulärer RNA, Messenger-RNA, MikroRNA, ribosomaler RNA und jedweden Kombinationen in einem Verfahren gemäß den Ziffern A.Ia. bzw. A.III. verwendet haben.

B. Nur die Klägerin zu 1):

Es wird festgestellt, dass die Beklagte verpflichtet ist, der Klägerin zu 1) allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die in Ziffern A.I. – hilfsweise A.Ia. – bis A.III. bezeichneten, seit dem 14. Februar 2023 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen,

hilfsweise Aussetzung,

höchst hilfsweise Anordnung von Sicherheitsleistung.

Die Beklagte trägt vor, die Klägerinnen seien bereits nicht aktivlegitimiert. Da die Klägerin zu 2) ausweislich Abs. [0001] des Klagepatents der US-Regierung bereits eine umfassende, weltweite Lizenz habe einräumen müssen, könne sie der Klägerin zu 1) keine ausschließliche Lizenz mehr ausräumen. Unabhängig davon sei der als Anlage K 26 vorlegte Vertrag nicht wirksam unterzeichnet.

Die Klägerin zu 2) habe kein berechtigtes Interesse an der Durchsetzung des Klagepatents, da nach ihrem Vortrag eine ausschließliche Lizenz an eine Dritte vergeben worden sei. Die angebliche vertragliche Verpflichtung zur gemeinsamen Durchsetzung reiche hierfür im vorliegenden Fall nicht aus. Davon unabhängig sei fraglich, ob die Klägerin zu 2) die Rechte am Klagepatent überhaupt von der U.S.-Regierung ordnungsgemäß erworben habe. Bezüglich der Klägerin zu 2) bestünden zudem erhebliche Zweifel an ihrer Rechts- und damit Parteifähigkeit.

Die angegriffenen Ausführungsformen verwirklichten auch die Lehre des Hilfsantrags 1 in der zuletzt geltend gemachten Fassung nicht. Merkmal 2.1 verlange, dass jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien auf mindestens einen unterschiedlichen Analyten zielt. Bei den angegriffenen Ausführungsformen würden unterschiedlich Teilpopulationen einsetzt, die nicht an unterschiedlichen, sondern an den gleichen Analyten binden würden. Nicht jede Teilpopulation der angegriffenen Ausführungsform ziele somit auf einen unterschiedlichen Analyten. Die Klägerinnen könnten den Begriff „jede Teilpoputation“ nicht auf eine für sie günstig Weise einschränken, nämlich so, dass Teilpopulationen zwar den gleichen Analyten jedoch an unterschiedlichen Stellen erkennen und andere Teilpopulationen (nämlich diejenigen Teilpopulationen, die auf molekularer Ebene identisch sind) ausschließen. Jede mögliche und für den Fachmann sinnvolle Teilpopulation – also auch die von der Beklagten vertretenen Teilpopulation identischer Nachweisreagenzien – müsse Merkmal 2.1 erfüllen, d.h. an einen unterschiedlichen Analyten binden. Dios sei in der angegriffenen Ausführungsform nicht der Fall.

Ferner würden die Analyten in den angegriffenen Ausführungsformen nicht mittels eines Vergleichs der zeitlichen Reihenfolge der optischen Signalsignaturen mit unterschiedlichen Identifikatoren identifiziert (Merkmale 5 und 5.1). Entsprechend werde auch nicht eine einzigartige zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen gemäß Merkmal 4.1.4 und 4.1.4.1 sowie 4.1.4.2 ausgewertet und zur Identifikation verwendet. Stattdessen würden zunächst sechzehn Testrunden mit Nachweisreagenzien durchgeführt. Die Nachweisreagenzien könnten an verschiedene Sequenzen von Analyten binden. Jedes Nachweisreagenz weise vier vorbestimmte Teilsequenzen für die Nukleinsäuremarkierung auf. Diese Testrunden erfolgten allerdings in acht Zyklen ohne Zwischenauswertung. Die zeitliche Reihenfolge von etwaigen optischen Signalsignaturen in den einzelnen Testrunden werde nicht zum Vergleich mit den Identifikatoren herangezogen und ist nicht für jede Teilpopulation der Nachweisreagenzien eindeutig bzw. einzigartig (vgl. Merkmal 4.1.4.2). Die Einzelmolekül-Bindungsereignisse seien unter tatsächlichen Anwendungsbedingungen so selten, dass die zeitliche Reihenfolge von optischen Signalsignaturen der einzelnen Testrunden keine hinreichend genaue Identität eines Analyten liefern würde. Das werde hingegen von Merkmal 4.1.4.2 vorausgesetzt. Stattdessen werde deshalb eine zyklusbasierte Reihenfolge berechnet und erst diese zyklusbasierte Reihenfolge mit Identifikatoren verglichen, um ein zuverlässiges und korrektes Ergebnis zu erhalten. Die „zeitliche Reihenfolge“ der einzelnen Testrunden sei für einen Analyten nicht eindeutig.

Eine Verletzung des hier allein streitgegenständlichen deutschen Teils des europäischen Patents scheide auch deswegen aus, weil die wesentlichen Verfahrensschritte nicht auf dem Gebiet der Bundesrepublik erfolgten, sondern auf einem computergestützten System im Ausland. Unterstelle man hypothetisch, dass Schritt c. iv) (Merkmal 4.1.4) und Schritt d. (Merkmal 5 und 5.1) von den angegriffenen Ausführungsformen verwirklicht werde, würde die mit Merkmal 4.1.4 einhergehende Datenverarbeitung, die zur Erstellung einer Reihenfolge optischer Signaturen erforderlich wäre, sowie die Merkmal 5 und 5.1 ausschließlich auf einer cloud-basierten Computerlösung im Ausland durchgeführt. Dabei handele es sich um die Cloud-Computing-Plattform der Beklagten AtoMx™ Spatial Informatics Platform, welche zwingend genutzt werden müsse, um die angegriffene Ausführungsform überhaupt einsetzen zu können. Die mit dem Cloudsystem AtoMx durchgeführten Schritte könnten auf den angegriffenen Ausführungsformen selbst nicht vorgenommen werden. Die Server, auf die das AtoMx-System zugreife, würden ausschließlich im Ausland betrieben. Entsprechend sei mit dem OLG Düsseldorf eine Verletzungshandlung im Inland zu verneinen (OLG Düsseldorf BeckRS 2017, 109826, Rn. 47 ff. – Pränatale Diagnostik).

Der Tenorierung eines Unterlassungsanspruchs stehe dessen Unverhältnismäßigkeit in der hier gegebenen Situation entgegen. Unterstelle man, die angegriffenen Ausführungsformen benutzen das vom Klagepatent geschützte Verfahren, würde dieses jedenfalls einen völlig untergeordneten Teil in einem größeren, komplexen Produkt darstellen Außerdem habe die Klägerin zu 2) als non practicing entity („NPE“) keine schutzwürdigen Interessen an der Durchsetzung des Unterlassungsanspruchs. Schließlich ergebe sich die Unverhältnismäßigkeit des Unterlassungsanspruchs aus Driftinteressen/Interessen der Allgemeinheit.

Der Hinweis des Bundespatentgerichts vom 07.02.2023 (Anlage K11), wonach der dortige Hilfsantrag 1 rechtsbeständig sein könnte, sei offensichtlich unrichtig zu Lasten der Beklagten. Im Abschnitt 8 des qualifizierten Hinweises analysiere das Bundespatentgericht die Offenbarung der NK 14. Hierbei gehe es jedoch fälschlicherweise davon aus, dass das Merkmal 4.1.1 in der NK 14 nicht offenbart werde. Angeblich seien schon weder Nachweisreagenzien i.S.v. Merkmal 2.4 noch Decodersonden gemäß Merkmal 4.1.1 und 4.1.1.1 offenbart. Tatsächlich stelle das Substrat „S“ der NK 14 eine patentgemäße Decodersonde dar- und sei nicht Bestandteil des Nachweisreagenz.

Gleiches gelte hinsichtlich der Bewertung des Offenbarungsgehalts der NK 12. Hier gehe das Bundespatentgericht offensichtlich zu Unrecht davon aus, dass ihr Offenbarungsgehalt der Patentfähigkeit von Hilfsantrag 1 nicht entgegenstünde.

Nach Schluss der mündlichen Verhandlung hat die Beklagte nicht nachgelassene Schriftsätze vom 27.04.2023, 02.05.2023 und 10.05.2023 eingereicht und eine Aufhebung des Verkündungstermins sowie Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung beantragt.

Im Übrigen wird auf die Schriftsätze der Parteien nebst Anlagen sowie das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 23.03.2023 verwiesen.