Inhalt

LG München I, Endurteil v. 20.05.2016 – 21 O 22243/15
Titel:

Erfolgreiche einstweilige Verfügung wegen Patentverletzung durch ein Generikum

Normenketten:
PatG §§ 9 S. 2 Nr. 1, 139 I 2
EPÜ Art. 52 I, 56, 64
ZPO §§ 921 S. 2, 938, 945
Leitsätze:
1. Die Gewährung einstweiligen Rechtsschutzes in Bezug auf Ansprüche aus einem technischen Schutzrecht ist jedenfalls nicht ausschließlich auf solche Fälle beschränkt, in denen der Rechtsbestand des Schutzrechtes eindeutig gesichert erscheint (Abweichung zu OLG Düsseldorf BeckRS 2012, 07679). (redaktioneller Leitsatz)
2. In die im Rahmen des einstweiligen Rechtsschutzes gebotene Güter- und Interessenabwägung kann bei Patentstreitigkeiten im Pharmabereich hinsichtlich etwaiger Verletzungshandlungen von Generikaunternehmen der Umstand einfließen, dass durch die Festsetzung von Festpreisen dem Patentinhaber ein Preisverfall drohen kann, während der mögliche Schaden des mit geringerem unternehmerischen Risiko tätigen Generikaherstellers eher durch Ersatzleistungen auszugleichen ist. Dies kann es für den Antragsteller unzumutbar machen, zunächst den Ausgang eines Angriffsverfahrens auf sein Schutzrecht abzuwarten (Fortführung von OLG Düsseldorf GRUR-RR 2013, 236 - Flupirtin-Maleat).   (redaktioneller Leitsatz)
3. Für die Anordnung einer Sicherheitsleistung  iSd  § 921 S. 2 ZPO besteht im Rahmen der gerichtlichen Ermessenausübung nach § 938 I ZPO nur Anlass, wenn Anhaltspunkte erkennbar oder konkret dafür vorgetragen sind, dass ein etwaiger Schadensersatzanspruch des unterlegenen Antragsgegners nach § 945 ZPO gegenüber dem Antragsteller nicht realisiert werden könnte (Fortführung von OLG München BeckRS 2013, 14928). (redaktioneller Leitsatz)
Schlagworte:
Generikum, Patentverletzung, Einspruch, Nichtigkeitsklage, einstweilige Verfügung, Interessenabwägung, Rechtsbestand, Sicherheitsleistung
Fundstellen:
MittdtPatA 2016, 557
GRUR-RS 2016, 09402
LSK 2016, 09402
PharmR 2016, 292

Tenor

I.
Die einstweilige Verfügung vom 10.12.2015 wird bestätigt.
II.
Die Antragsgegnerin trägt die weiteren Kosten des Rechtsstreits.

Tatbestand

Die Parteien streiten im Rahmen einer einstweiligen Verfügung um die Verletzung des deutschen Teils eines europäischen Patents für die Verwendung eines Chemotherapeutikums zur Behandlung von Brustfell- und Lungenkrebs.
Die Antragstellerin ist ein in ... in den Vereinigten Staaten ansässiges forschendes Arzneimittelunternehmen. Die Antragsgegnerin ist eine unter anderem auf den Vertrieb von Generika spezialisierte Gesellschaft der ... Unternehmensgruppe mit Sitz in ... bei ...
Die Antragstellerin ist ausschließliche und alleinverfügungsberechtigte Inhaberin des europäischen Patentes EP 1 313 508 B1 (Anlage HL2, nachfolgend: Verfügungspatent), welches am 15.06.2001 unter Inanspruchnahme mehrerer Prioritäten von 30.06.2000, 27.09.2000 und 18.04.2001 angemeldet wurde. Die Veröffentlichung und Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung erfolgte am 18.04.2007. Das Verfügungspatent ist mit Wirkung für Deutschland erteilt und steht in Kraft (Anlage HL3). Die deutsche Übersetzung der europäischen Patentschrift DE 601 27 970 T2 ist als Anlage HL2a vorgelegt.
Das Verfügungspatent war Gegenstand eines Einspruchsverfahrens vor dem Europäischen Patentamt, das von der ... angestrengt worden war. Mit Entscheidung vom 27.12.2010 (Anlage HL12, deutsche Übersetzung als Anlage HL12a) wies die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts den Einspruch zurück. Die von der Einspruchsführerin mit Schriftsatz vom 03.03.2011 eingelegte Beschwerde nahm diese mit Schriftsatz vom 28.10.2015 einseitig zurück, so dass das Beschwerdeverfahren am 06.11.2015 ohne Sachentscheidung eingestellt wurde. Am 05.02.2016 erhob die hiesige Antragsgegnerin die als Anlage TW1 samt den dortigen Anlagen NiK1 bis NiK20 vorgelegte Nichtigkeitsklage gegen das Verfügungspatent vor dem Bundespatentgericht (Az. 3 Ni 23/16 (EP)).
Das Verfügungspatent schützt die zugelassene Verwendung des Wirkstoffs Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Folsäure und Vitamin B12 zur Therapie des malignen Pleuramesothelioms, einer Krebserkrankung des Brustfells, die hauptsächlich durch Asbest ausgelöst wird, sowie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms.
Der chemische Stoff Pemetrexed war als solcher bis zum 10.12.2010 durch das zugrundeliegende Stoffpatent EP 0 432 677 B1 geschützt. Auf dessen Grundlage war der Antragstellerin ein ergänzendes Schutzzertifikat (DE12 2005 000 012.4) erteilt worden, das am 10.12.2015 ablief.
Bei dem Wirkstoff Pemetrexed, der von der Antragstellerin unter dem Namen ... vertrieben wird, handelt es sich um ein sogenanntes Antifolat. Antifolate sind antineoplastische Mittel. Ein Tumor entsteht durch die abnorme Neubildung von Körpergeweben (sogenannten Neoplasien), die durch Fehlregulierungen des Zellwachstums entstehen. Die Zellen bösartiger Tumoren teilen sich und vermehren sich in der Regel schnell. Diese Eigenschaft macht man sich bei der Chemotherapie mit antineoplastischen Mitteln zunutze, indem mit diesen auf die Teilungsfähigkeit der Zellen eingewirkt wird.
Antifolate hemmen entsprechend ihrem Namen ein oder mehrere folatbenötigende Schlüsselenzyme der Thymidin- und Purin-Biosynthesewege, indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren. Damit greifen sie in diejenigen Abschnitte des Zellstoffwechsels ein, die für die Zellteilung von entscheidender Bedeutung sind. Der Folatstoffwechselweg ist insbesondere für die nachfolgenden biochemischen Prozesse der DNA- und RNA-Synthese sowie der Reparatur- und Proteinsynthese von Belang. Relevant sind in diesem Zusammenhang die Enzyme Glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), Thymidylatsynthase (TS) und Dihydrofolatreduktase (DHFR). Das streitgegenständliche Antifolat Pemetrexed hemmt sowohl GARFT als auch TS und DHFR. Durch die Hemmung der Enzyme mithilfe des Antifolats kommt es letztlich zum Tod der jeweiligen Zelle.
Da Antifolate nicht zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen unterscheiden, werden sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen zerstört. Dadurch kommt es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen beim Patienten, die bis zum Tod führen können. Obwohl Antifolate bereits in den späten 1940er Jahren erstmals erforscht worden waren, existierte bis Ende der 1990er Jahre nur ein durch die US-amerikanische FDA zur Krebsbehandlung zugelassenes Antifolat, da die Nebenwirkungen dieser Wirkstoffgruppe zum Teil nicht unter Kontrolle zu bringen waren. Auch im Rahmen der Entwicklung des streitgegenständlichen Wirkstoffs Pemetrexed kam es infolge von Nebenwirkungen in klinischen Versuchen der Phase III bei Patienten zu einem besorgniserregenden Anstieg der Sterberate, so dass durch die technische Lehre des Verfügungspatents insbesondere die Nebenwirkungen besser unter Kontrolle gebracht werden sollten.
Das Verfügungspatent sieht daher vor, dass Pemetrexed in einer Kombinationstherapie mit Folsäure und Vitamin B12 oder Derivaten davon verabreicht wird. Dadurch sollen die durch die Behandlung mit Pemetrexed verursachten potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten verringert werden, ohne dass gleichzeitig die tumorhemmende Wirkung des Antifolats Pemetrexed reduziert wird.
Das Verfügungspatent geht von der Erkenntnis aus, dass erhöhte Spiegel von Methylmalonsäure bei Patienten, die ein Antifolat bekommen, ein Indikator für das Auftreten von hierdurch hervorgerufenen toxischen Effekten wie erhöhter Mortalität und nicht hämatologischen Ereignissen wie zum Beispiel Hautausschlägen und Müdigkeit ist. Die Verwendung von methylmalonsäuresenkenden Mitteln, zu denen insbesondere Vitamin B12 gehört, in Kombination mit Folsäure soll es ermöglichen, die genannten toxischen Effekte signifikant zu reduzieren und dabei die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats als Krebsmittel zu erhalten.
Insbesondere schützt das Verfügungspatent die Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll sowie mit Folsäure, wobei Vitamin B12 als intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll und Folsäure oral als Tablette verabreicht werden soll. Das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 kann Hydroxocobalamin, Cyanochlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquochlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin sein.
Am 18.09.2015 erhielt die ... Unternehmensgruppe, zu der die Antragsgegnerin gehört, von der EMA eine europaweit gültige Marktzulassung für Pemetrexed ... unter der Zulassungsnummer EMEA/H/C/004011, wobei die Zusammenfassung der Produktmerkmale für Pemetrexed ... entsprechend der Zulassung als Internetausdruck gemäß Anlage HL7 vorgelegt ist. Im Rahmen einer Korrespondenz zwischen den Parteien antwortete ... mit Schreiben vom 26.11.2015 (Anlage HL10, Übersetzung als Anlage HL10a) der Antragstellerin, dass ... bereit sei, aufgrund der genehmigten Marktzulassung das Produkt nach Ablauf des ergänzenden Schutzzertifikats auf den Markt zu bringen und insbesondere beabsichtige, die Listung des Produkts der konzernangehörigen Antragsgegnerin in der Lauer-Taxe nach dem 15.12.2015 zu beantragen und das Produkt danach sobald als möglich auf den Markt zu bringen.
Die Antragstellerin ist der Auffassung, der auch die Antragsgegnerin nicht entgegengetreten ist, die angegriffene Ausführungsform, das Generikum Pemetrexed ..., falle in den Schutzbereich des Verfügungspatents, zumal es als Generikum mit dem Produkt ... der Antragstellerin als Bezugsarzneimittel angemeldet und zugelassen worden sei.
Es erfülle sämtliche Merkmale des geltend gemachten Anspruchs 11 des Verfügungspatents, was sich aus der Fachinformation der angegriffenen Ausführungsform Pemetrexed ...
(Anlage HL7) ersehen lasse. Die Durchstechflaschen von Pemetrexed ... enthielten als Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium und seien in gleicher Weise wie ... zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms und des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms vorgesehen. Entsprechend dem Abschnitt 4.2 der Fachinformation der angegriffenen Ausführungsform (Anlage HL7, Seite 3, Abschnitt Prämedikation) sei es auch dazu vorgesehen, dergestalt verwendet zu werden, dass Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, täglich orale Gaben von Folsäure erhalten und ebenfalls eine intramuskuläre Injektion von 1000 mg Vitamin B12 in der Woche vor der ersten Pemetrexedbehandlung sowie nach jedem dritten Behandlungszyklus erhalten müssten, wobei die weiteren Vitamin-B12-Injektionen am selben Tag wie Pemetrexed gegeben werden könnten.
Es bestehe Erstbegehungsgefahr, da sich die Antragsgegnerin berühmt habe, zur Markteinführung der angegriffenen Ausführungsform nach Ablauf des Stoffschutz vermittelnden ergänzenden Schutzzertifikats am 10.12.2015 berechtigt zu sein, und die Absicht erklärt habe, die Verletzungsform am oder kurz nach dem 15.12.2015 in der Lauer-Taxe listen und das Produkt so schnell wie möglich im Anschluss auf den Markt bringen zu wollen. Den entsprechenden Entschluss zur Markteinführung habe die Antragsgegnerin entsprechend dem als Anlage HL11 (Übersetzung Anlage HL11a) vorgelegten Schreiben bereits gefasst. Diese Korrespondenz sei auch im Namen der Antragsgegnerin von ... als Konzernobergesellschaft geführt worden.
Es bestehe ein Verfügungsgrund in Form der Dringlichkeit, da die Antragstellerin nach dem genannten Schreiben jedenfalls binnen einer Frist von einem Monat reagiert habe.
Eine Interessenabwägung müsse zugunsten der Antragstellerin ausfallen, da nur ein schneller Unterlassungstitel zeit- und kostenintensive Schadensersatzprozesse vermeiden könne, in denen bekanntlich nicht der volle tatsächlich entstandene Schaden ersetzt werde. Auch bestehe deswegen eine Interesse an der Klärung des vorliegenden Falles, da er Ausstrahlungswirkung für den gesamten Markt habe, zumal andere Hersteller generischer Versionen von ... bereits eine Marktzulassung beantragt oder erhalten hätten. Hinreichender Rechtsgrund für einen Unterlassungsanspruch bestehe regelmäßig - wie hier - erst kurz vor Ablauf des Stoffschutzes, wobei zu diesem Zeitpunkt ein zeitaufwendiges Hauptsacheverfahren generische Markteintritte nicht rechtzeitig verhindern könne.
Die Kammer hat nach Eingang des Antrags vom 09.12.2015 am 10.12.2015 durch Beschluss eine einstweilige Verfügung erlassen, durch die der Antragsgegnerin untersagt wurde, Pemetrexeddinatrium, sinnfällig hergerichtet für die Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 und Folsäure verabreicht werden soll, wobei Vitamin B12 als intramuskuläre Injektion und Folsäure oral als Tablette verabreicht werden soll, in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen. Gegen die der Antragsgegnerin am 11.12.2015 (Bl. 31 f. d. A.) zugestellte einstweilige Verfügung richtet sich ihr Widerspruch vom 15.02.2016.
Die Antragstellerin beantragt,
den Widerspruch der Antragsgegnerin gegen die einstweilige Verfügung des Landgerichts München I vom 10.12.2015, Az. 21 O 22243/15, zurückzuweisen und die einstweilige Verfügung zu bestätigen.
Die Antragsgegnerin beantragt,
die einstweilige Verfügung des Landgerichts München I vom 10.12.2015, Az. 21 O 22243/15, aufzuheben und den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen.
Die Antragsgegnerin ist der Auffassung, es bestehe kein Verfügungsgrund, da der Rechtsbestand des Verfügungspatents aufgrund fehlender Erfindungshöhe derart zweifelhaft sei, dass nicht zu erwarten sei, dass es das Nichtigkeitsverfahren mit erheblicher Wahrscheinlichkeit überstehen werde. Die Durchsetzung eines Unterlassungsanspruchs sei in einem solchen Fall nicht dringlich.
Die Einspruchsentscheidung des Europäischen Patentamts vom 27.12.2010 (Anlage HL12/HL12a) enthebe das Verletzungsgericht nicht von der Pflicht, selbst die Erfolgsaussichten der Nichtigkeitsklage zu prüfen und insbesondere dann, wenn - wie hier - die Argumentation der Einspruchsinstanz nicht vertretbar sei, die Rechtsbestandsentscheidung in Zweifel zu ziehen.
Das gelte insbesondere dann, wenn der Angriff gegen das Verfügungspatent auf neue erfolgversprechende Gesichtspunkte gestützt werde, die die bisher mit der Sache befassten Stellen noch nicht berücksichtigt hätten.
Der von Anspruch 11 in Bezug genommene Hauptanspruch 1 des Verfügungspatents beruhe nicht auf erfinderischer Tätigkeit, da die Lösung, die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Pemetrexed zu vermindern, indem Vitamin B12 allein oder Vitamin B12 mit Folsäure verabreicht werde, für den Durchschnittsfachmann zum Prioritätszeitpunkt naheliegend gewesen sei.
Ausgangspunkt für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit müsse die Druckschrift TW1-NiK8 (auszugsweise Übersetzung als Anlage TW3) sein. Da dort beschrieben sei, dass die durch Pemetrexed hervorgerufenen Nebenwirkungen mit erhöhten Homocysteinwerten vor der Behandlung korrelierten, sei es für den Fachmann bei einer Kombination der Anlage TW1-NiK8 mit seinem allgemeinen Fachwissen zum Prioritätszeitpunkt naheliegend gewesen, durch die Verabreichung von Vitamin B12 beziehungsweise Vitamin B12 und Folsäure eine Verminderung der Nebenwirkungen von Pemetrexed unter Beibehaltung der therapeutischen Wirkung herbeizuführen. Aus dem allgemeinen Fachwissen habe sich eindeutig ergeben, dass erhöhte Homocysteinspiegel durch einen Folsäuremangel und/oder einen Vitamin B12-Mangel verursacht und durch die Verabreichung von Vitamin B12 und Folsäure zu senken seien.
Bereits aus der Anlage TW1-NiK2 (Übersetzung als Anlage TW4) sei bekannt gewesen, dass bei einem Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 die Umsetzung durch das Enzym Methioninsynthase abnehme, was zu einer Anreicherung des Homocysteinwertes im Blutplasma führe. Dementsprechend habe es dem allgemeinen Fachwissen zum Prioritätszeitpunkt entsprochen, die Senkung des Homocysteinspiegels durch die Verabreichung einer Kombination aus Folsäure und Vitamin B12 zu erreichen, wie insbesondere die Anlage TW1-NiK9 zeige. Diese Empfehlung sei darauf zurückzuführen, dass die Gabe von Folsäure zwar das meiste, nicht aber alles Homocystein zu reduzieren vermöge und die zusätzliche Verabreichung von Vitamin B12 die vollständige Ansprache auf die Supplementierung gewährleiste.
Eine entsprechende Kombination habe auch die Druckschrift TW1-NiK12 enthalten, aus der hervorgegangen sei, dass die Gabe von Folsäure einen Vitamin-B12-Mangel maskieren könne, so dass die Ergänzung mit Folsäure immer auch die Supplementierung mit Vitamin B12 umfassen solle. Der Fachmann, der sich mit einem vor der Behandlung mit Pemetrexed erhöhten Homocysteinwert eines Patienten konfrontiert gesehen habe und daran habe ablesen können, dass mit erhöhten Nebenwirkungen zu rechnen sei, hätte nicht primär versucht herauszufinden, woran es dem Patienten genau mangle, sondern sich vielmehr im Lichte des allgemeinen Fachwissens veranlasst gesehen, Folsäure zusammen mit Vitamin B12 zu verabreichen.
Die zusätzliche Gabe von Vitaminen, insbesondere von Vitamin B12, sei zum Prioritätszeitpunkt in der antifolatbasierten Chemotherapie nicht ungewöhnlich gewesen, zumal die Anlage TW1-NiK14 (auszugsweise Übersetzung als TW5) unter Bezugnahme auf eine Reihe vorveröffentlichter Publikationen das Zusammenwirken eines anderen Antifolats, des Wirkstoffs Methotrexat, das mit Pemetrexed strukturell verwandt sei, in Zusammenwirkung mit mehreren Vitaminen beispielsweise Folsäure, Vitamin A und Vitamin B12 diskutiert habe. Diese Entgegenhaltung rege im Hinblick auf den gleichen Wirkmechanismus von Methotrexat, der Inhibierung des Enzyms DHFR, an, bei der Behandlung Vitamin B12 zuzusetzen, um die ungewollten Auswirkungen auf den Vitamin-B12-Spiegel auszugleichen.
Auch die Anlage TW1-NiK15, ein Lehrbuch zur Verwendung von Antifolaten in der Krebstherapie, stelle eine Verknüpfung zwischen dem Antifolat Lometrexol und der Unterstützung der Therapie mit Vitaminen wie beispielsweise Vitamin B12 her.
Die Besonderheiten des Anspruchs 11, die orale Verabreichung von Folsäure und die Verabreichung von Vitamin B12 als Injektion, seien überdies allgemein bekannt und beruhten nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit.
Soweit die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts den Inhalt des dort als D9 bezeichneten Dokuments TW1-NiK16 (auszugsweise Übersetzung als Anlage TW6) als von der Verabreichung von Vitamin B12 wegführende Aussage angesehen habe, liege darin eine fehlerhafte Einschätzung, da die dortige Studie denselben Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinwerten und verstärkten Nebenwirkungen der Pemetrexedbehandlung wie auch die Entgegenhaltungen TW1-NiK8 und TW1-NiK2 belege. Darüber hinaus lege TW1-NiK8 auch eine Korrelation zwischen den Penetrexednebenwirkungen und den Methylmalonsäurewerten, zu deren Senkung Vitamin B12 gerade verabreicht werde, nahe. Diesen Zusammenhang, dass neben erhöhten Homocysteinwerten im Falle eines Vitamin-B12-Mangels zusätzlich auch erhöhte Methylmalonsäurewerte aufträten, ergebe sich ferner aus der Druckschrift TW1-NiK17, dort insbesondere aus der Tabelle VII auf Seite 242. Ergänzend wird auf die Seiten 29 bis 35 des Widerspruchsschriftsatzes vom 15.02.2016 (Bl. 60/66 d. A.) Bezug genommen.
Der Fachmann habe zum Prioritätszeitpunkt keine Bedenken gehabt, dass durch die Gabe von Folsäure und Vitamin B12 die Wirksamkeit von Pemetrexed beeinträchtigt werden könnte, da nur Folinsäure nicht aber Folsäure als eine Art Antidot zu Antifolaten wirke. Auch habe die Antragstellerin selbst in den 1990er Jahren an der Kombination von Antifolaten mit Folsäure geforscht. Im Stand der Technik fänden sich zudem Druckschriften wie die Anlage TW9, die zur Reduzierung der von Antifolaten ausgehenden Toxizität die Zugabe von Folsäure empfohlen hätten, und belegten, dass dabei eine Beeinträchtigung des therapeutischen Effekts nicht zu befürchten sei. Zur Ergänzung wird auf die Seiten 5 bis 15 des Schriftsatzes vom 18.04.2016 (Bl. 118/128 d. A.) Bezug genommen.
Auch bezüglich der Gabe von Vitamin B12 habe der Fachmann keine Bedenken gehabt, dass es zu einer eingeschränkten Wirksamkeit von Pemetrexed kommen könne. Bereits vor dem Prioritätstag habe die Forschung erkannt gehabt, dass eine Kombinationstherapie zu Verbesserungen des Therapieeffekts von Antifolaten führe. So habe die vorveröffentlichte TW1-NiK18 (Anlage TW11) ausgeführt, dass die Zugabe von Methylcobalamin, einer Form von Vitamin B12, den Antitumoreffekt des Antifolats Methotrexat verstärke.
Im Ergebnis habe der Fachmann aufgrund der in TW1-NiK8 offenbarten Korrelation zwischen Homocysteinspiegel und Toxizität Anlass gehabt, den Homocysteinspiegel zu senken, und habe sich davon eine Verringerung der Nebenwirkungen versprochen. Dem allgemeinen Fachwissen habe er entnommen, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel unabhängig davon, auf welchen Mangel er zurückzuführen sei, durch die Zugabe von Folsäure und Vitamin B12 zu behandeln sei. Die Entgegenhaltung TW1-NiK16 habe ihn nicht davon abgehalten, die von TW1-NiK8 und dem allgemeinen Fachwissen als erfolgversprechend nahegelegte Lösung der Vitamin-B12-Gabe zur Verringerung der problematischen Nebenwirkungen von Pemetrexed zu erproben. Es habe den Regeln der Kunst entsprochen, einen erhöhten Homocysteinspiegel sowohl mit Folsäure als auch Vitamin B12 zu behandeln, selbst wenn lediglich ein Folsäuremangel festgestellt worden sei, zumal der Fachmann um eine mögliche Maskierung des Vitamin-B12-Mangels gewusst habe. Bedenken hinsichtlich einer reduzierten Wirksamkeit des Antifolats durch die Kombination mit Folsäure und Vitamin B12 hätte der Fachmann nicht gehabt, da eine solche technische Fehlvorstellung im Stand der Technik nicht existiert habe.
Die bei der einstweiligen Verfügung vorzunehmende Interessenabwägung müsse zugunsten der Antragsgegnerin ausfallen, da es für einen Generikahersteller im Falle einer zu Unrecht ergangenen einstweiligen Verfügung sehr schwierig sei, einen Nachweis für seinen Schaden zu erbringen, wenn er bereits am Markteintritt gehindert worden sei. Entgangene Gewinne seien nur anhand einer schwierigen Prognose der zu erwartenden Marktanteile darstellbar. Zudem ergebe sich aus dem unzulässigerweise ausgedehnten Monopol ein Schaden zulasten der Allgemeinheit, der in Form eines Schadens der Krankenkassen im deutschen Rechtssystem überhaupt nicht geltend gemacht werden könne. Aufgrund der Laufzeit des Patents bis zum Jahr 2021 könne die Antragstellerin ihre Rechte ohne weiteres im Hauptsacheverfahren durchsetzen.
Hilfsweise müsse die Antragstellerin Sicherheit mindestens in Höhe des festgesetzten Streitwerts leisten, da die Unsicherheit bestehe, ob Schadensersatzansprüche für den Fall der späteren Aufhebung des Eiltitels durchsetzbar seien und andernfalls eine einstweilige Verfügung einfacher durchzusetzen wäre als eine erstinstanzliche Verletzungsentscheidung im Hauptsacheverfahren, die nur gegen Sicherheitsleistung vollstreckt werden könne.
Die Antragstellerin erwidert, die Argumentation der Antragsgegnerin verkenne, dass es gerade die Aufgabe des Verfügungspatents sei, die Nebenwirkungen der Behandlung mit dem Antifolat Pemetrexed zu reduzieren, ohne dabei die Wirksamkeit des Antifolats zu beeinträchtigen.
Im hergebrachten Verständnis des Fachmanns zum Prioritätszeitpunkt sei die Beobachtung verankert gewesen, dass eine Gabe von Folsäure zu einem verstärkten Tumorwachstum des Patienten führe, wie dies bereits in den 1940er Jahren beobachtet worden sei. Bei einem Antifolat handle es sich schließlich um eine Art Antidot zur Folsäure und umgekehrt. Da die Antifolate um die entsprechenden Bindungsstellen der für die Zellteilung erforderlichen Enzyme TS, DHFR und GARFT mit der Folsäure konkurrierten, sei der Fachmann davon ausgegangen, dass die Gabe von Folsäure im Zusammenhang mit jedweder Antifolattherapie kontraindiziert sei. Das ergebe sich beispielsweise aus den Studien gemäß Anlage HL18 und HL19 und werde auch in der von der Antragsgegnerin vorgelegten Entgegenhaltung TW1-NiK2 (Übersetzung als Anlage TW4) bestätigt. Der Fachmann hätte folglich Folsäure nicht im Zusammenhang mit einer Antifolattherapie verwendet, um die Wirkung des Antifolats nicht aufs Spiel zu setzen.
Die von der Antragsgegnerin aus der Entgegenhaltung TW1-NiK8 entnommene Korrelation von Homocysteinwerten mit den während der Behandlung mit Pemetrexed auftretenden Toxizitäten hätte keine Verabreichung von Folsäure zusammen mit Pemetrexed nahegelegt. Die Entgegenhaltung besage nur, dass im Sinne einer Vermutung bestimmte Werte von Vitaminen im Blut bei der Vorhersage von Toxizitäten eine Rolle spielen könnten, wobei man Homocystein eine solche Vorhersagekraft zugebilligt habe. Dies habe zum Zeitpunkt der Priorität für den Fachmann jedoch keineswegs bedeutet, dass die Senkung des Homocysteinspiegels zum Beispiel durch die Gabe von Folsäure irgendeinen therapeutischen Sinn ergeben hätte. Der Fachmann habe nämlich annehmen müssen, dass Folsäure die Wirkung des Antifolats behindern bzw. aufheben würde. Bei der in Anlage TW1-NiK8 beschriebenen Vorhersagemöglichkeit gehe es ausschließlich um eine sogenannte Korrelation, nicht aber um einen Kausalzusammenhang zwischen Homocysteinwerten und der Toxizität. Der Fachmann habe daher zum Prioritätszeitpunkt allenfalls versucht, zur Verringerung der Nebenwirkung die Dosis von Pemetrexed so anzupassen, dass ein therapeutisches Fenster gefunden werde, in dem die Wirkung noch erhalten bleibe, ohne dass erhöhte Nebenwirkungen eintreten. Eine echte Kausalität zwischen Homocysteinspiegel und Nebenwirkungen, wie beispielsweise in TW1-NiK9 für kardiovaskuläre Erkrankungen festgestellt, habe in Bezug auf eine Pemetrexed-Behandlung nicht bestanden.
Für den Fachmann hätte auch kein Grund bestanden, den Homocysteinspiegel durch Folsäuregabe zu senken, da TW1-NiK8 zwar erhöhte aber noch im Normalbereich befindliche Homocysteinwerte beschrieben habe. Selbst bei pathologisch erhöhten Homocysteinwerten hätte der Fachmann auf eine Folsäuregabe verzichtet, um die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums Pemetrexed nicht zu beeinträchtigen.
Auch wenn bekannt sei, dass erhöhte Homocysteinspiegel auf lange Sicht kardiovaskuläre Erkrankungen und sonstige Beschwerden verursachen könnten, sei eine langfristige Senkung des Homocysteinspiegels durch eine Gabe von Folsäure vom Fachmann nicht erwogen worden, da derart langfristige Überlegungen bei der vorliegend relevanten Chemotherapie von terminalem Krebs für schwerkranke Patienten mit einer Lebenserwartung von nur wenigen Monaten keine Rolle spiele.
Für den Fachmann sei erst recht die Kombinationstherapie von Pemetrexed mit Vitamin B12 zum Prioritätszeitpunkt nicht nahegelegt gewesen. Der Fachmann habe der Entgegenhaltung TW1-NiK8 sogar entnommen, dass Methylmalonsäure anders als Homocystein nicht einmal mit den Toxizitäten der Pemetrexed-Behandlung korreliert ist. Er wäre zudem auf die weitere Publikation des gleichen Autors Niyikiza gestoßen, welche als Anlage TW1-NiK16 vorgelegt ist. Dort werde ausdrücklich offenbart, dass keine Korrelation zwischen den Toxizitäten der Pemetrexed-Behandlung und den Methylmalonsäurewerten bestehe. Dem Fachmann sei darüber hinaus bekannt gewesen, dass Methylmalonsäure der einzige Biomarker sei, der für den Vitamin-B12-Status spezifisch sei. Aufgrund dieser fehlenden Korrelation habe überhaupt kein Anlass dafür bestanden, die Gabe von Vitamin B12 in Betracht zu ziehen.
Auch könne die Entgegenhaltung TW1-NiK16 nicht so interpretiert werden, dass dort keine signifikante Anzahl von Patienten mit anfänglichem Vitamin-B12-Mangel untersucht worden sei. Da in der Anlage TW1-NiK16 ausdrücklich mitgeteilt werde, dass Methylmalonsäurewerte nicht mit Toxizitäten korreliert seien, spreche einiges dafür, dass dort auch verschiedene Methylmalonsäurewerte beobachtet worden seien, nur habe offensichtlich kein signifikanter Zusammenhang zwischen anfänglich erhöhten Methylmalonsäurewerten und später auftretenden Toxizitäten bestanden.
Schließlich habe der Fachmann auch gewusst, dass bei der Gabe von Vitamin B12 eine ähnliche Antidot-Funktion wie bei Folsäure zu erwarten gewesen sei, da es zu einer vermehrten Verfügbarkeit von natürlichen Tetrahydrofolat (THF) kommen würde, das die Wirksamkeit des Medikaments vermindern würde. Ihm sei geläufig gewesen, dass ein Stoffwechselprodukt von Vitamin B12, das Methylcobalamin, im Rahmen der sogenannten Methionin-Synthase bei einem Syntheseschritt, der Umwandlung von Methyltetrahydrofolat (MTHF) zu Tetrahydrofolat (THF), benötigt werde. Je mehr Vitamin B12 im Körper vorhanden sei, umso mehr THF könne entstehen, was wiederum das Antifolat verdränge, so dass der Fachmann davon ausgegangen sei, dass die Gabe von Vitamin B12 die Wirksamkeit des Antifolats herabsetze.
Der Fachmann hätte eine Gabe von Vitamin B12 auch nicht deshalb in Betracht gezogen, weil ein Folsäuremangel einen Vitamin-B12-Mangel maskieren könne. Die von der Antragsgegnerin in der Nichtigkeitsklage herangezogenen Veröffentlichungen TW1-NiK9 und TW1-NiK12 beträfen krankhaft erhöhte Homocysteinspiegel und entsprechende Hinweise zur Nahrungsergänzung. Das angeführte Maskierungsproblem sei jedoch für Krebspatienten im Endstadium ihrer schweren Erkrankung nicht maßgeblich, da die Symptome eines Vitamin-B12-Defizits wie beispielsweise Nervenschäden und andere neurologische Symptome erst nach sehr langer Zeit entstünden. Der Fachmann hätte daher einen Ausgleich von Ernährungsdefiziten, die möglicherweise die Wirksamkeit des Antifolats beeinträchtigen und dadurch die Überlebensdauer des Patienten weiter verkürzen würden, nicht in Betracht gezogen.
Eine Kombinationstherapie von Folsäure und Vitamin B12 sei auch nicht aufgrund der Kenntnisse über die antifolatbasierte Chemotherapie mit Methotrexat entsprechend der Entgegenhaltung TW1-NiK14 nahegelegt gewesen. Die entsprechenden Aussagen beträfen die weitere Indikation von Methotrexat, die Therapie der rheumatoiden Arthritis, und bezögen sich gerade nicht auf die Chemotherapie mit diesem Wirkstoff. Es handle sich um die Behandlung völlig verschiedener Krankheiten, wobei bei rheumatoider Arthritis Methotrexat in niedrigen Dosen über einen langen Zeitraum verabreicht werde, um einen dauerhaft immunsuppressiven Effekt zu erzielen, während die Chemotherapie mit diesem Wirkstoff gerade hohe Dosen über einen kurzen Zeitraum anwende, um die Zerstörung der sich schnell teilenden Tumorzellen zu maximieren und die toxischen Infekte zu minimieren. Der für die Krebsbehandlung relevante Effekt der Inhibierung von Enzymen im Folatstoffwechsel spiele bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis gerade keine Rolle. Aussagen aus TW1-NiK14 in Bezug auf die Gabe von Folsäure oder Vitamin B12 seien daher für den Fachmann nicht auf die Tumorhemmung mit Methotrexat übertragbar gewesen. Der Abschnitt „Overview of interactions" in TW1-NiK14 lege sogar ausdrücklich dar, dass Vitamin B12 die Arzneimitteleffektivität beeinflusse. Überdies habe Vitamin B12 keinerlei Einfluss auf die Toxizität von Methotrexat.
Im Rahmen der vorzunehmenden Interessenabwägung sei zu berücksichtigen, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents mehrfach - auch von ausländischen - Spruchkörpern bestätigt worden sei.
Nachdem die Antragsgegnerin im Widerspruch vom 15.02.2016 (Bl. 33, 69 d. A.) die Einrede der Ausländersicherheit erhoben hatte, haben sich die Parteien auf eine Sicherheit in Höhe von EUR 122.501,80 geeinigt. Deren Leistung wurde durch Beschluss vom 06.04.2016 (Bl. 109/111 d. A.) unter Fristsetzung bis 15.04.2016 angeordnet. Sie ist am 12.04.2016 durch die Antragstellerin erfolgt und nachgewiesen worden (Schriftsatz vom 12.04.2016, Bl. 113 ff. d. A.). Zur Ergänzung des Tatbestands wird auf die zwischen den Parteivertretern gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen mit Ausnahme der Schriftsätze vom 28.04.2016 und 10.05.2016, das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 20.04.2016 (Bl. 147/148 d. A.) sowie den übrigen Akteninhalt Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die einstweilige Verfügung vom 10.12.2015 (Bl. 25/28 d. A.) war zu bestätigen, da die Antragstellerin einen Verfügungsanspruch auf Unterlassung gegen die Antragsgegnerin hat und ein Verfügungsgrund besteht.
I.
Der Antragstellerin steht gegen die Antragsgegnerin ein Verfügungsanspruch auf Unterlassung des Anbietens, Inverkehrbringens, Gebrauchens oder Einführens oder Besitzens zu den genannten Zwecken der sinnfällig hergerichteten angegriffenen Ausführungsform aus §§ 9 Satz 2 Nr. 1, 139 Abs. 1 Satz 2 PatG i. V. m. Art. 53 lit. c), 54 Abs. 5, 64 EPÜ zu. Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht die Merkmale des geltend gemachten Anspruchs 11 des deutschen Teils des Europäischen Patents EP 1 313 508 B1 wortsinngemäß.
1. Die durch den deutschen Teil des Europäischen Patents EP 1 313 508 B1 (Anlage HL2, deutsche Übersetzung DE 601 27 970 T2 als Anlage HL2a) unter Schutz gestellte technische Lehre ist aus der Sicht des angesprochenen Durchschnittsfachmanns aus den Merkmalen des hier maßgeblichen Anspruchs 11 im Einzelnen und in ihrer Gesamtheit unter Heranziehung der Beschreibung zu ermitteln.
a) Maßgeblicher Durchschnittsfachmann ist nach den Ausführungen der Antragsgegnerin im Widerspruch vom 15.02.2016 (Seite 15, Bl. 46 d. A.), die von der Antragstellerin nicht in Frage gestellt sind und von der Kammer als zutreffend erachtet werden, ein Team aus einem medizinischen Chemiker oder Pharmakologen mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Antifolaten und langjähriger Berufserfahrung in der Erforschung von Antifolaten bei der Behandlung von Krebs sowie einem Mediziner mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie und langjähriger Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten mit Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten.
b) Der Gegenstand der Erfindung des Verfügungspatents EP 1 313 508 B1 betrifft im Sinne einer zweiten medizinischen Indikation die Verwendung des Wirkstoffs Pemetrexed in einer Kombinationsbehandlung mit Folsäure und einem Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B12, durch die die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten dieses Antifolats verringert werden sollen, ohne dass die tumorhemmende Wirkung des Chemotherapeutikums beeinträchtigt wird (vgl. Teilziffer [0005]).
(1) Im Stand der Technik war die Behandlung von Tumorerkrankungen mit Antifolaten seit den 1940er Jahren bekannt, als der erste Wirkstoff dieser Klasse, Aminopterin, klinische Aktivität gezeigt hat. Sie sind seitdem eine der am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln, wobei ihre Wirkung darauf beruht, einen oder mehrere Folatbenötigende Schlüsselenzyme der Tymidin- und Purinbiosynthesewege zu hemmen, indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren und damit letztlich den Tod der Zelle herbeiführen (vgl. Teilziffer [0002]).
Eine erhebliche Beschränkung bei der Entwicklung dieser Arzneimittel sind deren cytotoxische Aktivität und die damit einhergehenden Toxizitäten für den behandelten Patienten, die mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden sind. Die Unfähigkeit diese Toxizitäten trotz einiger bekannter Interventionsmöglichkeiten zu kontrollieren, führte zum Ausschluss der klinischen Entwicklung einiger Antifolate und hat die Entwicklung von anderen verkompliziert (Teilziffern [0003] und [0001]). Die Toxizitäten blieben eine ernste Besorgnis bei der Entwicklung von Antifolaten als pharmazeutische Arzneimittel.
(2) Davon ausgehend ist es die Aufgabe der verfügungspatentgemäßen Erfindung, die durch die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten verbliebene Limitierung bei der optimalen Verabreichung von Antifolaten zu überwinden (Teilziffer [0001]) und bestimmte toxische Effekte, wie Mortalität und nichthämatologische Ereignisse, wie Hautausschläge und Müdigkeit, signifikant zu reduzieren, ohne die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats nachteilig zu beeinflussen (Teilziffer [0005]).
(3) Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung des Antifolats Pemetrexed (als Pemetrexeddinatrium) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der therapeutischen Brauchbarkeit durch die Verabreichung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels wie Vitamin B12. Erhöhte Spiegel an Methylmalonsäure sind ein Vorläufer von toxischen Ereignissen bei Patienten, die ein Antifolatarzneimittel erhalten, wobei die Behandlung der erhöhten Methylmalonsäure, wie die Behandlung mit Vitamin B12, die Mortalität und die nichthämatologischen Ereignisse, wie Hautausschläge und Müdigkeitsereignisse, die im Stand der Technik mit Antifolatarzneimitteln assoziiert waren, verringert. Neben Vitamin B12 können auch pharmazeutische Derivate davon als Methylmalonsäure verringernde Mittel ausgewählt werden (Teilziffern [0005] und [0010]).
Zusätzlich hat die Erfindung die Kombination der Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B12 mit Folsäure zum Gegenstand, die synergistisch die toxischen Ereignisse verringert. Anders als bei der aus dem Stand der Technik bekannten Kombination dieser beiden Stoffe zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bewirkt deren kombinierte Verwendung gemeinsam mit dem Antifolat erfindungsgemäß eine Behandlung der Toxizität, die bislang mit der Gabe des Antifolats Pemetrexed assoziiert war (Teilziffern [0006] und [0010]).
Vom Antifolat Pemetrexed wird dabei eine wirksame Menge verabreicht (Teilziffern [0007] und [0010]), die eine Hemmung des Tumorwachstums bewirkt (Teilziffer [0014]), wobei sich der Begriff der Hemmung auf die Verhinderung, Linderung, Besserung, das Anhalten, das Zurückdrängen, die Verlangsamung oder die Umkehr der Progression oder die Verringerung des Tumorwachstums bezieht (Teilziffern [0017] und [0018]).
Maßgeblich den Gegenstand der Erfindung bestimmt im Ergebnis die Erkenntnis, dass die Kombination des Wirkstoffs Pemetrexed mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat davon in Kombination mit Folsäure die aus dem Stand der Technik bekannten Toxizitäten verringert, ohne die Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Hemmung des Tumorwachstums zu beeinträchtigen.
c) Der geltend gemachte Patentanspruch 11 des Verfügungspatents EP 1 313 508 B1 lässt sich im Sinne einer Merkmalsanalyse wie folgt aufgliedern (Anlage HL4):
11.1 Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels
11.2 zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern,
11.3 worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 verabreicht werden soll
11.4 und mit Folsäure,
11.5 wobei Vitamin B12 als intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll und
11.6 Folsäure oral als eine Tablette verabreicht werden soll.
11.1 2. Die genannten Merkmale des geltend gemachten Anspruchs 11 werden durch die angegriffene Ausführungsform, das sinnfällig hergerichtete Arzneimittel Pemetrexed ... der Antragsgegnerin, wortsinngemäß verwirklicht.
a) Wie aus der Zusammenfassung der Produktmerkmale der angegriffenen Ausführungsform gemäß Anlage HL7 hervorgeht und von der Antragsgegnerin in tatsächlicher Hinsicht nicht bestritten ist, enthält jede Durchstechflasche Pemetrexed ... den Wirkstoff Pemetrexeddinatrium als Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, die der Behandlung menschlicher Patienten mit Krankheiten wie dem malignen Pleuramesotheliom oder dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom, die sich durch Tumorwachstum auszeichnen, dient. Entsprechend dem Abschnitt „Prämedikation" auf Seite 3 von Anlage HL7 müssen Patienten, die mit Pemetrexed ... behandelt werden, zur Reduktion der Toxizität täglich orale Gaben von Folsäure oder Multivitamine mit Folsäure erhalten, wobei die Folsäuregabe sieben Tage vor der ersten Dosis Pemetrexed begonnen und während der Therapie sowie weitere 21 Tage nach der letzten Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden soll. Zudem müssen die Patienten hiernach eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis sowie nach jedem dritten Behandlungszyklus erhalten. Weitere Vitamin-B12-Injektionen können am selben Tag wie Pemetrexed gegeben werden.
b) Es besteht im Hinblick auf ein Anbieten, Inverkehrbringen, Gebrauchen oder Einführen oder Besitzen zu diesen Zwecken die nach § 139 Abs. 1 Satz 2 PatG, Art. 64 EPÜ erforderliche Erstbegehungsgefahr, weil die Antragsgegnerin mit dem Schreiben gemäß Anlage HL10 durch ihre Konzernmutter hat ankündigen lassen, dass sie beabsichtigt, die angegriffene Ausführungsform ab dem 15.12.2015 in der Lauer-Taxe listen zu lassen (vgl. BGH GRUR 2007, 221, 222 - Simvastatin) und danach sobald als möglich in Deutschland auf den Markt zu bringen.
II.
Es besteht der Verfügungsgrund der Dringlichkeit im Sinne von §§ 936, 917 ZPO. Die zeitige Durchsetzung des Verfügungsanspruchs ist deshalb erforderlich, weil nicht mangels erfinderischer Tätigkeit gemäß Art. 52 Abs. 1, 56 EPÜ davon auszugehen ist, dass das Verfügungspatent das Nichtigkeitsverfahren voraussichtlich nicht überstehen wird.
1. Prüfungsmaßstab ist aufgrund der vorangegangenen Einspruchsentscheidung des Europäischen Patentamts vom 27.12.2010 (Anlage HL12), durch die das Verfügungspatent unverändert aufrechterhalten wurde, die Frage, ob sich diese Entscheidung als unvertretbar darstellt. Zwar kommt eine strenge rechtliche Bindung des Verletzungsgerichts an eine Einspruchsentscheidung nur dann in Betracht, wenn das Patent durch sie teilweise geändert oder vernichtet worden ist (BGH GRUR 1979, 308 - Auspuffkanal für Schaltgase; BGH GRUR 1992, 839 - Linsenschleifmaschine), sie stellt aber auch im Übrigen eine gewichtige sachkundige Äußerung dar, die vom Verletzungsgericht zur Kenntnis zu nehmen und zu würdigen ist, wobei eine Abweichung von den prima facie sachkundigen Darlegungen in der Regel wiederum Sachkunde in technischer Hinsicht voraussetzt (BGH GRUR 1998, 895 - Regenbecken; Kühnen, Handbuch der Patentverletzung, 8. Aufl., Rn. A, 74 ff.).
2. Die Einspruchsabteilung kommt in ihrer Entscheidung vom 27.12.2010 (Anlage HL12, Übersetzung als Anlage HL12a) auf den Seiten 13 ff. zu dem Ergebnis, dass es dem Verfügungspatent nicht im Hinblick auf die dortigen Entgegenhaltungen D28 (jetzige Anlage TW1-NiK2) gegebenenfalls in Kombination mit D9 (jetzige Anlage TW1-NiK16) und dem allgemeinen Fachwissen an erfinderischer Tätigkeit mangle, da die Verabreichung von Vitamin B12 zur Verringerung der Toxizitäten der Pemetrexedbehandlung für den Fachmann zum Prioritätszeitpunkt nicht nahegelegen habe.
Die Anlage TW1-NiK16 zeige zwar eine starke Korrelation zwischen den Baseline-Homocysteinspiegeln und der Entwicklung einer Reihe von Toxizitäten wie Neutropenie, Thrombozytopenie, Mukositis oder Durchfall, so dass davon auszugehen sei, dass am Prioritätsdatum bekannt gewesen sei, dass die Toxizität von Pemetrexed mit einer Erhöhung der Homocysteinspiegel im Plasma korreliert. Neben Homocystein seien jedoch auch die Vitamin-Metaboliten Cystathionin und Methylmalonsäure gemessen worden, wobei letztere bekanntlich der Mangel-Marker für Vitamin B12 sei. Eine Korrelation zwischen den Toxizitäten von Pemetrexed und den restlichen vorgegebenen Prädikatoren, nämlich Methylmalonsäure und Cystathionin, sei nicht beobachtet worden. Es sei deshalb davon auszugehen, dass TW1-NiK16 lehre, dass es keine Korrelation zwischen Pemetrexed-Toxizität und Methylmalonsäure gebe, und der Fachmann daher zu dem Schluss gekommen wäre, dass Vitamin B12 nicht an der bei der Pemetrexed-Behandlung beobachteten Toxizität beteiligt sei. Es habe für ihn also keine Motivation bestanden, Vitamin B12 zu verwenden, angesichts dessen, dass der bekannte Marker für dessen Mangel nicht korreliert habe.
Auch ausgehend von der TW1-NiK2 hätte der mit dem Problem der Reduzierung der Pemetrexed-Toxizität konfrontierte Fachmann nach Auffassung der Einspruchsabteilung die Beteiligung von Vitamin B12 im Hinblick auf die Lehre der TW1-NiK16 ausgeschlossen und hätte dieses Vitamin nicht verwendet, um die Toxizität zu reduzieren. Vielmehr hätte er eher nur Folsäure verwendet, da in Ermangelung einer Korrelation zwischen der Pemetrexed-Toxizität und Methylmalonsäure, wie in TW1-NiK16 berichtet, der in dem Dokument beschriebene erhöhte Homocysteinspiegel als Marker für Folatmangel erkannt worden wäre.
3. Diese nach Auffassung der Kammer keinesfalls unvertretbaren sachkundigen Äußerungen der Einspruchsabteilung rechtfertigen es auch im Lichte der hiesigen Argumentation der Antragsgegnerin nicht, von einer fehlenden erfinderischen Tätigkeit auszugehen und für das Nichtigkeitsverfahren eine Vernichtungsprognose zu stellen.
a) Die von der Antragsgegnerin als Ausgangspunkt herangezogene Anlage TW1-NiK8 stammt ebenso wie die Anlage TW1-NiK16 von Niyikiza et al. und beschreibt ähnlich wie dort, dass bei einer Messung von Homocystein-, Cystathionin- und Methylmalonsäurewerten bei 139 Phase-II-Patienten eine starke Korrelation zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln vor der Behandlung mit Pemetrexed und ersthaften Toxizitäten infolge dieser Behandlung gefunden worden sei. Anders als in Anlage TW1-NiK16 findet sich dort lediglich die ausdrückliche Aussage nicht, dass keine Korrelation zu den übrigen Prädikatoren, zu denen auch der Vitamin-B12-Mangel-Marker Methylmalonsäure gehörte, festzustellen war.
Die von der Antragsgegnerin - ebenso wie von der Einspruchsabteilung - weiter herangezogene Anlage TW1-NiK2 stellt zunächst fest, dass eine Supplementierung mit Folsäure einen klaren Effekt bezüglich der Reduzierung der Toxizitäten habe, dass es jedoch schwierig sei, eine Korrelation zwischen den Folsäurespiegeln vor der Behandlung und den durch das Antifolat hervorgerufenen Toxizitäten herzustellen. Vielmehr habe sich die Messung von Homocysteinwerten im Plasma vor der Behandlung als aussagekräftige Methode erwiesen, um die Toxizität von Pemetrexed vorherzusagen. Einer vorhergehenden Diskussion der Wirkweise des Enzyms Methioninsynthase, das Vitamin-B12-abhängig sei, folgt der Schluss (Seite 8 der Anlage TW1-NiK2 a.E.), dass aus einem funktionalen Mangel entweder von Vitamin B12 oder Folsäure eine Verringerung der Umsetzung durch die Methioninsynthase resultiere und es folglich zu einer Erhöhung des Homocysteinspiegels im Plasma komme.
Die Entgegenhaltung TW1-NiK8 allein oder in Kombination mit TW1-NiK2 lässt den aus TW1-NiK16 allein oder in Kombination mit TW1-NiK2 gezogenen Schluss der Einspruchsabteilung, dass es nicht an erfinderischer Tätigkeit fehle, nicht unvertretbar erscheinen. Die Kammer kann diesen Dokumenten zwei für den Fachmann zum Prioritätszeitpunkt zutage getretene Aussagen klar entnehmen: zum einen, dass eine starke Korrelation zwischen erhöhten Plasmawerten an Homocystein vor der Behandlung und den durch die Pemetrexed-Behandlung hervorgerufenen Toxizitäten besteht, und zum anderen, dass ein Mangel von Folsäure und/oder Vitamin B12 zu erhöhten Plasmawerten an Homocystein führt.
Der von der Antragsgegnerin in die Entgegenhaltungen hineingelesene „missing link", dass nämlich zu einer Reduzierung der Toxizitäten von Pemetrexed auch das den Homocysteinspiegel senkende Vitamin B12 zu verabreichen ist, lässt sich den Dokumenten nicht ohne weiteres entnehmen. Warum sich dies für den Fachmann aus einer Kombination mit seinem allgemeinen Fachwissen zum Prioritätszeitpunkt hätte ergeben sollen, erschließt sich ebenfalls nicht. Insofern ist der Aussagegehalt von TW1-NiK8 und TW1-NiK16 zu beachten, der den Fachmann zum Prioritätszeitpunkt gerade von diesem Rückschluss abgehalten hat, da TW1-NiK16 feststellt, dass die übrigen Prädikatoren, zu denen auch derjenige mit Vitamin-B12-Markerfunktion, die Methylmalonsäure, gehörte, keine Korrelation mit den Toxizitäten erkennen lassen. Dass allein aufgrund des einen fehlenden Satzes in der TW1-NiK8 der Fachmann diesen Schluss doch gezogen hätte, erscheint nicht nachvollziehbar, zumal Abstracts, wie sie die beiden Entgegenhaltungen darstellen, keine umfassende Diskussion nicht zielführender Methoden, sondern nur eine knappe Darstellung wissenschaftlich weiterführender Erkenntnisse erwarten lassen. Diese bestehen bei TW1-NiK8 in der Korrelation zwischen Homocysteinspiegel und Toxizitäten, nicht in potentiell hineinzulesenden Aussagen zur Methylmalonsäure.
b) Hieran ändern auch die von der Antragsgegnerin herangezogenen Entgegenhaltungen TW1-NiK9 und TW1-NiK13 nichts, die die Senkung des Homocysteinspiegels durch Vitamine wie Vitamin B12 und Folsäure behandeln, um die Folgewirkungen des erhöhten Homocysteins zu vermeiden. Wie die Anlage TW1-NiK9 bereits durch ihre Überschrift verrät, entstand sie im Rahmen eines Kolloquiums zum Zusammenhang zwischen Homocystein, Vitaminen und arteriellen Verschlusskrankheiten. Entsprechende Literatur hätte der Fachmann - wohlgemerkt ein Team aus einem medizinischen Chemiker oder Pharmakologen und einem Onkologen - bereits nicht herangezogen, um zum Prioritätszeitpunkt die Frage der Reduzierung von Nebenwirkungen eines Zytostatikums zu prüfen. Selbst wenn er sie herangezogen hätte, hätte er den Dokumenten lediglich die Möglichkeit der Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die mit einem erhöhten Homocysteinspiegel vergesellschaftet sind, entnommen, nicht aber auf das Potential von Vitamin B12 schließen können, die Toxizität von Pemetrexed in den Griff zu bekommen. Dass entsprechende Überlegungen zu den von erhöhtem Homocystein ausgehenden Risiken für das Herz-Kreislauf-System für Patienten, die für eine Pemetrexed-Behandlung in Betracht kommen, keine Rolle spielen, versteht sich aufgrund des Behandlungsspektrums von selbst und lässt sich den als Anlage HL1 vorgelegten Gebrauchsinformationen von dort Seiten 7 ff., entnehmen, die eine bedauerlich geringe Lebenserwartung dieser Patienten zeigen.
c) Ähnliches gilt für die ernährungsmedizinische Entgegenhaltung TW1-NiK12, aus der sich nach Auffassung der Antragsgegnerin die indizierte kombinierte Gabe von Folsäure und Vitamin B12 und das ansonsten drohende Maskierungsproblem eines Vitamin-B12-Mangels ergeben soll. Selbst wenn der - ernährungsmedizinisch wenig beschlagene - Fachmann entsprechende Literatur zum Prioritätszeitpunkt konsultiert hätte, hätte er ihr weder direkt noch in Kombination mit den vorgehenden Dokumenten den Hinweis entnommen, zur Reduzierung der Nebenwirkungen neben Folsäure auch Vitamin B12 zu verabreichen, weil die ernährungsmedizinisch anzugehenden Probleme eines möglichen Vitamin-B12-Mangels gegebenenfalls mit erhöhten Homocysteinwerten, wie sie die Anlage TW1-NiK12 auf den Seiten 127 ff. beschreibt, für terminal kranke Lungenkrebspatienten keine Rolle mehr spielen.
d) Soweit nach Auffassung der Antragsgegnerin die Anlage TW1-NiK14 für den Fachmann zum Prioritätszeitpunkt die Verbindung zwischen den Nebenwirkungen einer Therapie mit dem verwandten Antifolat Methotrexat und einer Supplementierung auch mit Vitamin B12 hergestellt haben soll, kann dem nicht gefolgt werden, da die Anlage TW1-NiK14 auf Seite 4 lediglich diskutiert, dass der Vitamin-B12-Mangel selbst eine Nebenwirkung der Behandlung sein kann und es sinnvoll sein könnte, diesen Mangel auszugleichen. Die Entgegenhaltung behandelt also ein umgekehrtes Problem. Dass gerade die Vitamin-B12-Supplementierung geeignet ist, die Nebenwirkungen des Antifolats zu reduzieren, zeigt das Dokument dagegen nicht auf. Auch soll der Vitamin-B12-Mangel keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Medikaments haben, was es als naheliegender erscheinen lässt, dass Vitamin B12 mit den Nebenwirkungen in keinem Zusammenhang steht.
e) Schließlich hat sich die Kammer auch davon überzeugen lassen, dass es die Anlage TW1-NiK15 (Mendelsohn et al., Seite 270, Abschnitt 9.), die der Einspruchsabteilung schon deswegen bekannt war, weil sie in Teilziffer [0001] des Verfügungspatents erwähnt ist, dem Fachmann nicht ohne weiteres nahegelegt hätte, die Nebenwirkungen des dort behandelten Antifolats Lometrexol durch die Gabe von Vitamin B12 zusätzlich zur Folsäure zu reduzieren. Der letzte Absatz des Abschnitts 9. scheint dem Fachmann zwar auch den Weg zu Vitamin B12 zu weisen („The biochemical pathways that utilize folate cofactors also require adequate amounts of vitamins B12 and B6. Thus, the status of all three vitamins in patients may significantly influence the severety of toxicity observed during chemotherapy."), es ist aber zu beachten, dass die maßgebliche Passage lediglich allgemeine Überlegungen zu den biochemischen Prozessen des Folatstoffwechsels ohne konkrete analytische oder experimentelle Belege enthält, sich durchgehend wie auch das Ende des vorangegangenen Absatzes einer konjunktivischen Formulierung bedient („may") und der Abschnitt 9. bereits einleitend klarstellt, dass der Folsäurestatus von Krebspatienten nie systematisch untersucht worden ist. Der Durchschnittsfachmann hätte folglich zum Prioritätszeitpunkt erkannt, dass der Beitrag von Mendelsohn et al. nur allgemeine Überlegungen zur Vitamin-Supplementierung ohne Belege und experimentell gewonnene Daten enthält, und hätte sich veranlasst gesehen, nach speziellerer Literatur mit empirisch gewonnenem Datenmaterial zu suchen. Diese spezielleren, experimentellen Ansätze hätte er bei Niyikiza et al. in den Anlagen TW1-NiK8 und TW1-NiK16 gefunden, wo bereits Phase-II-Untersuchungen beschrieben sind. Diese Dokumente - mögen sie auch von einem Miterfinder des Verfügungspatents stammen - hätten den Durchschnittsfachmann aber, wie oben erläutert, von einer Vitamin-B12-Gabe in Kombination mit Folsäure wieder weggeführt, weil sie gerade auf eine fehlende Korrelation zwischen dem Vitamin-B12-Mangelmarker Methylmalonsäure und den Toxizitäten der Pemetrexed-Behandlung hinweisen.
III.
Die vorzunehmende Interessenabwägung geht zugunsten der Antragstellerin aus, da es ihr nicht zuzumuten ist, den Markteintritt der Antragsgegnerin mit einem Generikum hinzunehmen und jedenfalls für einen Zwischenzeitraum auf die Geltendmachung von Schadensersatz verwiesen zu werden. Insoweit ist zu berücksichtigen, dass selbst nach der von den Münchener Patentstreitkammern nicht vertretenen engen Rechtsauffassung, wonach einstweiliger Rechtsschutz nur im Falle eines weitgehend eindeutigen Rechtsbestandes zu gewähren ist (OLG Düsseldorf, InstGE 12, 114 - Harnkatheterset; OLG Karlsruhe, InstGE 11, 143 - VA-LCD-Fernseher), deshalb Ausnahmen gemacht werden, weil bei Verletzungshandlungen von Generikaunternehmen durch die sozialrechtliche Festsetzung von Festpreisen ein Preisverfall drohen kann, während der mögliche Schaden des mit geringerem unternehmerischen Risiko tätigen Generikaherstellers eher durch Ersatzleistungen ausgeglichen werden kann (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2013, 236 - Flupirtin-Maleat). Gleiches gilt auch bei der im Rahmen des einstweiligen Rechtsschutzes gebotenen Abwägung.
IV.
Die Anordnung einer Sicherheitsleistung im Rahmen von § 938 ZPO war nicht angezeigt, da keine Anhaltspunkte dafür bestehen oder konkret vorgetragen sind, dass ein etwaiger Schadensersatzanspruch der unterlegenen Antragsgegnerin nach § 945 ZPO gegenüber der Antragstellerin nicht realisiert werden könnte (OLG München, BeckRS 2013, 14928).
V.
Die nach dem Schluss der mündlichen Verhandlung eingegangenen Schriftsätze der Antragstellerin vom 28.04.2016 sowie der Antragsgegnerin vom 10.05.2016 waren nach § 296a Satz 1 ZPO unberücksichtigt zu lassen. Eine Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung nach § 156 Abs. 1 ZPO war nicht veranlasst, da die Antragstellerin bereits auf der Grundlage des bisherigen Sachvortrags obsiegt hat und die Antragsgegnerin lediglich auf den nicht nachgelassenen Schriftsatz der Antragstellerin mit einem nicht nachgelassenen Schriftsatz erwidert hat.
VI.
Die Kostenentscheidung ergibt sich aus § 91 Abs. 1 ZPO.